类固醇治疗预防胸主动脉腔内修复术后植入综合征 (STOP TEVAR PIS)

植入后综合征（PIS）是胸主动脉腔内修复术（TEVAR）后常见且具有重要临床意义的并发症。 尽管血管内手术后PIS的发生率差异很大，从2%到100%不等，（1, 2）但根据大多数研究此主题的研究，TEVAR后约三分之一的患者可能出现此病症。 （3-5）PIS的特征是对支架移植物植入产生强烈的全身性炎症反应，表现为流感样症状，包括发热、白细胞计数增加、急性期蛋白水平升高和疲劳，但无明确的炎症和感染性原因。 此外，已证明PIS与住院时间延长和术后并发症风险增加相关，包括急性肾损伤、术后谵妄和术后疼痛评分增加。 最近，越来越多的证据表明PIS与主要不良心脏事件（MACE）和围手术期心肌损伤风险增加相关，这可能具有显著的长期后果。 （6, 7）尽管如此，PIS的病理组织学机制尚未完全阐明，可用的预防和治疗方案有限。 （8）已证明，由于糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可调节机体对支架移植物植入的反应，因此给予糖皮质激素有助于降低腹主动脉血管内手术（EVAR）后PIS的发生率。 （9, 10）由于PIS是对异物的非特异性全身性炎症反应的一种形式，伴有对内皮的机械损伤，糖皮质激素可通过抑制细胞因子（例如IL-6、TNF-α）的产生、降低毛细血管通透性、稳定白细胞膜和减少粘附分子的表达来发挥预防作用。 观察性研究表明，术前给予甲泼尼龙或氢化可的松可能降低TEVAR和EVAR手术后PIS的发生率、降低CRP水平并缩短发热反应的持续时间。 （11, 12）然而，对于接受TEVAR的患者，当代文献数据有限且源自观察性研究。 迄今为止，尚无高质量临床研究探讨术前给予糖皮质激素是否能降低TEVAR后PIS的发生率及其相关的较差治疗结局。 本随机对照试验旨在研究糖皮质激素给药对降低TEVAR后发生PIS的发生率并改善患者结局的效果。

本研究的目标是：1. 检查术前给予甲泼尼龙（单次推注剂量为30 mg/kg体重）是否能降低TEVAR后最初5天内植入后综合征的发生频率；2. 检查术前给予甲泼尼龙对降低TEVAR后即刻术后心肌损伤发生率的影响；3. 评估TEVAR手术期间、术后一个月和两年内MACE的发生频率；4. 通过CT评估TEVAR后一个月和两年主动脉重塑的程度；5. 评估其他手术和非手术并发症的发生频率、术后疼痛强度（使用数字评分量表-NRS在术后48小时内测量），以及重症监护病房住院时间和总住院时间；6. 估计30天和总两年死亡率。

这项双盲、随机、安慰剂对照研究将在3个国际中心进行。 研究预计持续12个月，随后进行短期（一个月）和长期（两年）随访期。 研究将纳入连续年龄大于18岁的患者，这些患者因B型主动脉夹层或胸腹主动脉瘤接受择期TEVAR手术，根据当前指南已确定血管内治疗指征，（13）能够给予知情同意，且预计可进行长期随访。 排除标准包括急诊手术、存在严重肾功能不全（血清肌酐>176 µmol/L或估计肾小球滤过率<30 mL/min/1.73 m2）、严重肝功能不全（ALT值超过上限两倍或胆红素水平超过参考值两倍）、未控制的糖尿病（空腹血糖高于13.9 mmol/L，即糖化血红蛋白值超过8.5%）、存在活动性感染或脓毒症、自身免疫性疾病、慢性疼痛综合征、已证实的对甲泼尼龙过敏、存在胃或十二指肠溃疡、过去三个月内接受免疫抑制或化疗、活动性恶性疾病、结缔组织遗传性疾病、妊娠、严重下肢缺血、既往主动脉血管内手术、术前因任何原因给予皮质类固醇、认知状态显著受损或精神疾病、急性心包/心肌炎、晚期心力衰竭，以及自愿拒绝参与研究。 术后最初五天内，每天测量三次体温。

随机化：受试者将按1:1比例随机分为两组，即：1）实验（甲泼尼龙，MP）组，和2）对照（安慰剂）组。 双盲随机化将由一名不直接参与研究中纳入患者任何形式治疗的研究者使用计算机生成的随机化代码进行。 受试者分配到其中一组的分配结果仅在手术当天，麻醉诱导前两小时揭晓。 届时，MP组患者将通过持续30分钟的缓慢静脉输注接受30 mg/kg甲泼尼龙，溶解于100 mL生理盐水中。 随机分配到安慰剂组的患者将在干预前两小时接受100 mL生理溶液。 两组患者均将从手术前一天开始接受选择性质子泵抑制剂（泮托拉唑40 mg静脉注射，每日两次）。 围手术期治疗的所有其他方面对两组受试者均相同，并根据机构方案标准化。 患者将在全身气管内麻醉或局部浸润麻醉加镇静下手术，手术TEVAR方案和麻醉方案将统一标准化。 TEVAR手术开始前半小时，所有患者将接受抗生素预防（头孢曲松2g，推注剂量）和昂丹司琼（4 mg，以预防术后恶心和呕吐）。 手术结束时及术后最初三天内，将每2-4小时监测患者以评估神经状态（包括脊髓缺血的出现）。 如果出现提示脊髓缺血的症状/体征，将放置脑脊液引流导管，并将脑脊液压力维持在10-12 mmHg范围内，最大引流量为20 ml/h。 此外，对于脊髓缺血发生高风险的患者（胸主动脉重叠长度超过15-20 mm、既往开放主动脉手术、盆腔灌注受损-髂总动脉或髂内动脉狭窄或闭塞、椎动脉狭窄或闭塞、计划覆盖左锁骨下动脉，或当术者评估患者为高风险时），将术前（预防性）放置导管。 术后最初五天内，将从所有患者采集外周静脉血以评估感兴趣的生化参数，除标准必要分析外，还包括：白细胞总数、C反应蛋白水平、纤维蛋白原、D-二聚体和高敏肌钙蛋白I（hs-TnI），在TEVAR前一天，以及手术后最初三天（TEVAR后6h、24h和72h）。

数据收集：将通过患者访谈和/或病历审查收集基本人口统计学、人体测量学和感兴趣的临床数据（包括当前疾病数据、合并症、吸烟状况、术前慢性治疗，以及标准实验室和凝血参数）。 与术中和术后过程相关的数据（包括ICU住院时间、术后并发症、院内死亡率等）将基于医疗文件和诊所日常工作中包含的数据库获得。 与短期（一个月）和长期（TEVAR后一年）威胁期相关的数据将通过定期安排的随访检查中的访谈和医疗文件收集。 植入后综合征将定义为术后最初三天内出现体温升高（>38.0°C），伴有白细胞增多（12,000/mm³）和C反应蛋白水平升高（>10g/L），尽管血培养阴性。 （2）MACE事件将定义为复合结局，包括心肌梗死、急性心力衰竭、恶性心律失常和心血管死亡的发生。 心肌损伤将指hs-TnI水平升高超过参考上限的第99百分位数，即对于慢性心肌损伤患者（该心脏生物标志物初始值升高），仅考虑急性心肌损伤-从基线值增加和/或减少超过20%，无急性心肌缺血的临床体征。 （14）与疼痛强度相关的数据将在术后最初三天定期（24小时内一次）收集，患者将根据数字疼痛量表回答关于疼痛强度的问题，评分从0（无痛）到10（最痛）。 再次干预将定义为因急性出血或血栓形成而在手术后最初48小时内对给定患者进行再次手术。 术后肺部并发症将定义为术后即刻发生呼吸障碍，即：低氧血症、高碳酸血症、急性支气管痉挛、喉痉挛、气胸、肺水肿、肺炎、胸腔积液、机械肺通气延长（>48h）、急性呼吸窘迫综合征，以及因呼吸功能不全需要重新气管插管。 神经系统并发症将包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作和其他神经系统疾病。 消化系统并发症将包括腹泻、呕血或黑便。 术后急性肾衰竭的诊断将根据KDIGO指南（肾脏疾病：改善全球结局）进行，定义为48小时内血清肌酐水平升高≥26.5 µmol/L，或肌酐初始值升高≥1.5倍，已知或假定发生在过去七天内，或六小时内尿量<0.5 ml/kg/h。 （15）局部伤口感染将定义为切口部位出现发红、疼痛和/或引流，感染参数升高，伴或不伴体温>38°C。 术后血流动力学不稳定定义为发生高血压（收缩压升高超过180 mmHg，需要治疗措施）和/或低血压（收缩压降低至90 mmHg以下，同样需要治疗措施），伴或不伴心脏节律紊乱。 对于本研究，将考虑术后谵妄的发生，根据美国精神病学协会（APA）2013年DSM-5标准定义，并存在使用抗精神病药物的记录。 （16）重症监护病房住院时间指从离开手术室到患者转出至半重症监护的时间，而住院时间定义为从入院到出院的时间。

样本量和功效计算：样本量估计基于PIS的预期发生率和干预的期望治疗效果。 根据现有文献，未接受抗炎预防的患者TEVAR后PIS的发生率约为30%。 预计使用甲泼尼龙可使PIS发生率相对降低50%，导致实验组的绝对频率为15%。 为了以80%的概率、5%的显著性水平和两组患者均等分布（1:1）观察到组间期望差异，计算得出所需样本量为总共158名受试者（每组79名）。 考虑到退出、随访期间失访或其他排除原因的可能性，可能导致多达10%的受试者被排除在研究之外，最终样本量为174名患者（每组87名）。