SZTEROID KEZELÉS A THORACALIS ENDOVASZKULÁRIS AORTAREPARÁCIÓ UTÁNI IMPLANTÁCIÓS SZINDROMA MEGELŐZÉSÉRE (STOP TEVAR PIS)

A posztimplantációs szindróma (PIS) a mellkasi endovaszkuláris aorta-rekonstrukció (TEVAR) utáni gyakori és klinikailag fontos szövődmény. Bár a PIS incidenciája az endovaszkuláris beavatkozások után széles skálán, 2%-tól 100%-ig változik (1, 2), a témát vizsgáló legtöbb tanulmány szerint ez az entitás a TEVAR után a betegek körülbelül egyharmadában megfigyelhető (3-5). A PIS-t a stent-graft implantációra adott erős szisztémás gyulladásos válasz jellemzi, amely influenzaszerű tünetekben nyilvánul meg, beleértve a lázat, a fehérvérsejtek számának növekedését, az akut fázisú fehérjék szintjének emelkedését és a fáradtságot, de egyértelmű gyulladásos és fertőzéses ok nélkül. Ezenkívül kimutatták, hogy a PIS összefügg a meghosszabbodott kórházi tartózkodással és a posztoperatív szövődmények, köztük az akut vesekárosodás, a posztoperatív delirium és a megnövekedett posztoperatív fájdalompontszámok fokozott kockázatával. Nemrég egyre több bizonyíték mutat arra, hogy a PIS összefügg a fő szív- és érrendszeri kedvezőtlen események (MACE) és a perioperatív szívizomkárosodás fokozott kockázatával, amelynek jelentős hosszú távú következményei lehetnek (6, 7). Mindezek ellenére a PIS patohisztológiai mechanizmusait még nem tisztázták teljesen, és a megelőzésre és kezelésre rendelkezésre álló terápiás lehetőségek korlátozottak (8). Kimutatták, hogy a glükokortikoidok adása hozzájárulhat a PIS incidenciájának csökkentéséhez a hasi aorta endovaszkuláris beavatkozása (EVAR) után, erős gyulladáscsökkentő hatásuknak köszönhetően, amelyek módosítják a szervezet válaszát a stent-graft implantációra (9, 10). Mivel a PIS egy nem specifikus szisztémás gyulladásos reakció az idegen testre, amelyet az endotél mechanikai károsodása kísér, a glükokortikoidok megelőzőleg hatnak a citokinek (pl. IL-6, TNF-α) termelésének gátlásával, a kapilláris permeabilitás csökkentésével, a leukocita membrán stabilizálásával és az adhéziós molekulák expressziójának csökkentésével. Megfigyelési tanulmányok azt sugallják, hogy a metilprednizolon vagy hidrokortizon preoperatív adása csökkentheti a PIS incidenciáját, alacsonyabb CRP-szinteket és rövidebb lázas válasz időtartamot eredményezhet a TEVAR és EVAR beavatkozások után (11, 12). Azonban a TEVAR-t végző betegek esetében a kortárs irodalmi adatok korlátozottak és megfigyelési tanulmányokból származnak. Napjainkig nincsenek magas minőségű klinikai tanulmányok, amelyek azt vizsgálták volna, hogy a glükokortikoidok preoperatív adása csökkentheti-e a PIS incidenciáját és az ahhoz kapcsolódó kedvezőtlenebb kezelési eredményeket a TEVAR után. Ez a randomizált, kontrollált vizsgálat a glükokortikoid adás hatását kívánja vizsgálni a PIS incidenciájának csökkentésére és a TEVAR után PIS-t kialakító betegek eredményének javítására.

A vizsgálat céljai: 1. megvizsgálni, hogy a metilprednizolon preoperatív adása (egyetlen bolusz dózisban, 30 mg/testsúlykg) csökkenti-e a posztimplantációs szindróma gyakoriságát a TEVAR utáni első 5 napban; 2. megvizsgálni a metilprednizolon preoperatív adásának hatását a szívizomkárosodás incidenciájának csökkentésére közvetlenül posztoperatívan, a TEVAR után; 3. felmérni a MACE események gyakoriságát a kórházi tartózkodás alatt, valamint egy hónap és két év után a TEVAR beavatkozástól; 4. felmérni az aorta remodellálódásának mértékét CT-vel egy hónap és két év után a TEVAR-tól; 5. értékelni az egyéb sebészi és nem sebészi szövődmények gyakoriságát, a posztoperatív fájdalom intenzitását (a Numerikus Értékelési Skála - NRS segítségével mérve, a posztoperatív 48 óra alatt), valamint az intenzív osztályon töltött időtartamot és a kórházi tartózkodás időtartamát; 6. becsülni a 30 napos és a teljes 2 éves mortalitást.

Ezt a kettős vak, randomizált, placebó-kontrollált vizsgálatot 3 nemzetközi központban fogják végrehajtani. A vizsgálat becsült időtartama 12 hónap, amelyet egy rövid távú (egy hónap) és hosszú távú (két év) követési időszak követ. A vizsgálatba egymást követő, 18 éven felüli betegeket fogják bevonni, akik elektív TEVAR beavatkozásra kerülnek B típusú aorta-disszekció vagy torakoabdominális aorta-aneurizma miatt, akiknél a jelenlegi irányelvek szerint megállapították az endovaszkuláris kezelés indikációját (13), akik képesek tájékozott beleegyezést adni, és akikről becsülik, hogy elérhetők lesznek a hosszú távú követésre. A kizárási kritériumok közé tartoznak a sürgősségi beavatkozások, súlyos veseelégtelenség létezése (szérum kreatinin >176 µmol/L vagy becsült glomeruláris filtrációs ráta < 30 mL/perc/1,73 m²), súlyos májelégtelenség (ALT érték az felső határérték kétszerese felett vagy bilirubin szintek a referenciaértékek kétszerese felett), kontrollálatlan diabetes mellitus (éhomi glikémia 13,9 mmol/L felett, azaz a glikozilált hemoglobin érték 8,5% felett), aktív fertőzés vagy sepsis létezése, autoimmun betegség, krónikus fájdalom szindrómák, bizonyított allergia a metilprednizolonra, gyomor- vagy nyombélfekély létezése, immunszuppresszív vagy kemoterápia az előző három hónapban, aktív malignus betegség, kötőszövet genetikai betegségei, terhesség, kritikus alsó végtagi iszkémia, korábbi endovaszkuláris beavatkozás az aortán, kortikoszteroidok preoperatív adása bármilyen okból, jelentősen sérült kognitív állapot vagy pszichiátriai betegség, akut peri-/myocarditis, előrehaladott szívelégtelenség, valamint önkéntes visszautasítás a vizsgálatban való részvételtől. A testhőmérsékletet a posztoperatív első öt nap alatt naponta háromszor mérik.

Randomizálás: A résztvevőket két csoportba randomizálják, 1:1 arányban, nevezetesen: 1) kísérleti (metilprednizolon, MP) csoport, és 2) kontroll (placebó) csoport. A kettős vak randomizálást számítógéppel generált randomizációs kódokkal végeznének egy olyan kutató által, aki nem vesz részt közvetlenül a vizsgálatba bevont betegek kezelésének semmilyen formájában. A résztvevők csoportba sorolását csak a beavatkozás napján, két órával az anesztézia indukciója előtt fednék fel. Ekkor az MP csoportba tartozó betegek 30 mg/kg metilprednizolont kapnának, 100 mL fiziológiás oldatban oldva, lassú intravénás infúzióval, amely 30 percig tart. A placebó csoportba randomizált betegek 100 mL fiziológiás oldatot kapnának két órával a beavatkozás előtt. Mindkét csoport szelektív protonpumpa-gátlót kapna (pantoprazol 40 mg IV, naponta kétszer), a műtét előtti naptól kezdve. A perioperatív kezelés minden egyéb aspektusa azonos lesz mindkét csoportból származó résztvevők számára, és intézményi protokollok szerint szabványosított. A betegeket általános endotrachealis anesztézia alatt vagy helyi infiltratív anesztéziával szedáció mellett operálják, és a sebészi TEVAR protokollok és anesztézia protokollok egységesen szabványosítottak lesznek. Fél órával a TEVAR beavatkozás megkezdése előtt minden beteg antibiotikum profilaxist (ceftriaxon 2g, bolusz dózis) és ondanszetront (4 mg, a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére) kapna. A beavatkozás végén és a posztoperatív első három nap alatt a betegeket monitoroznák a neurológiai állapot (beleértve a gerincvelői iszkémia megjelenését) felmérésére 2-4 óránként. A gerincvelői iszkémiára utaló tünetek/jelzések esetén CSF-drainage katétert helyeznének el, és a CSF nyomást 10-12 Hgmm tartományban tartanák, maximum 20 ml/óra drenázssal. Továbbá, a gerincvelői iszkémia kialakulásának magas kockázatával rendelkező betegeknél (a mellkasi aorta 15-20 mm hosszúságú átfedése, korábbi nyitott aorta sebészet, veszélyeztetett medencei perfúzió - szűkült vagy elzáródott közös vagy belső iliaca artériák, szűkült vagy elzáródott vertebralis artériák, tervezett bal subclavia artéria átfedése, vagy ha a kezelő orvos magas kockázatúnak ítéli a beteget) a katétert preoperatívan (profilaktikusan) helyeznék el. Perifériás vénás vért vennének minden betegtől az érdeklődésre számot tartó biokémiai paraméterek értékelésére a posztoperatív első öt nap alatt, amely a szükséges standard elemzéseken kívül magában foglalná: a leukociták teljes számát, a C-reaktív fehérje, fibrinogén, D-dimer és magas érzékenységű troponin I (hs-TnI) szintjét a TEVAR előtti napon, és a beavatkozás utáni első három napon (a TEVAR után 6h, 24h és 72h).

Adatgyűjtés: Az alapvető demográfiai, antropometriai és klinikai érdeklődésre számot tartó adatokat (beleértve a jelenlegi betegségre, komorbiditásokra, dohányzási állapotra, preoperatív krónikus terápiára vonatkozó adatokat, valamint a standard laboratóriumi és koagulációs paramétereket) beteginterjúkon és/vagy orvosi dokumentumok áttekintésén keresztül gyűjtenék. Az intraoperatív és posztoperatív lefolyással kapcsolatos adatokat (beleértve az intenzív osztályon töltött időtartamot, posztoperatív szövődményeket, intrahospitalis mortalitást stb.) orvosi dokumentáció és a Klinika napi munkájában szereplő adatbázis alapján nyerik. A rövid távú (egy hónap) és hosszú távú (egy év a TEVAR után) fenyegetettségi időszakkal kapcsolatos adatokat interjúkon és orvosi dokumentáción keresztül gyűjtenék rendszeresen ütemezett követő vizsgálatokon. A posztimplantációs szindróma úgy lenne definiálva, mint a megnövekedett testhőmérséklet (>38,0°C) előfordulása, leukocitózis (12 000/mm³) jelenlétével, és a C-reaktív fehérje szintjének emelkedésével (>10 g/L) a posztoperatív első három nap alatt, negatív vértenyészetek ellenére (2). A MACE események egy összetett kimenetelként lennének definiálva, amely magában foglalja a szívizominfarktus, akut szívelégtelenség, malignus ritmuszavarok és cardiovascularis halál előfordulását. A szívizomkárosodás a hs-TnI szintjének emelkedését jelentené a felső referenciahatár 99. percentilisének felett, azaz a krónikus szívizomkárosodással rendelkező betegeknél (kezdetben emelkedett értékek ezen szívbiomarkernél) csak akut szívizomkárosodást vesznek figyelembe - a bázisértékhez képest 20%-nál nagyobb növekedést és/vagy csökkenést, akut szívizomi iszkémia klinikai jelei nélkül (14). A fájdalom intenzitásával kapcsolatos adatokat rendszeres időközönként (24 óránként egyszer) gyűjtenék a posztoperatív első három nap alatt, ahol a beteg a fájdalom intenzitására vonatkozó kérdésre válaszolna egy skálán 0-tól (nincs fájdalom) 10-ig (legrosszabb lehetséges fájdalom) a Numerikus Fájdalom Skála szerint. Az újrabeavatkozás úgy lenne definiálva, mint az adott beteg újraoperálása a műtét utáni első 48 órán belül akut vérzés vagy thrombosis előfordulása miatt. A posztoperatív tüdőszövődmények úgy lennének definiálva, mint a légzési rendellenességek előfordulása a közvetlen posztoperatív időszakban, nevezetesen: hipoxémia, hypercapnia, akut bronchospasmus, laryngospasmus, pneumothorax, tüdőödem, pneumonia, pleuralis effúzió, meghosszabbított mechanikus tüdőventiláció (>48h), akut légzési distressz szindróma, és a trachea újra intubálásának szükségessége légzési elégtelenség miatt. A neurológiai szövődmények közé tartozna a cerebrovascularis insultus, átmeneti iszkémiás attack és egyéb neurológiai rendellenességek. Az emésztőrendszeri szövődmények közé tartozna a hasmenés, hematemesis vagy melena. A posztoperatív akut veseelégtelenség diagnózisa a KDIGO irányelvek (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) szerint történne, mint a szérum kreatinin szintjének növekedése ≥26,5 µmol/L-al 48 óra alatt, vagy a kreatinin kezdeti értékének növekedése ≥1,5-szerese, amely ismert vagy feltételezett, hogy az előző hét nap alatt történt, vagy diuresis <0,5 ml/kg/h hat óra alatt (15). A helyi sebfekély fertőzés úgy lenne definiálva, mint a vörösség, fájdalom és/vagy drenázs megjelenése a bemetszés helyén, a fertőzési paraméterek növekedésével, >38°C hőmérséklettel vagy anélkül. A posztoperatív hemodinamikai instabilitás úgy van definiálva, mint a hypertonia (a szisztolés vérnyomás emelkedése 180 Hgmm felett, terápiás intézkedést igénylő) és/vagy hypotonia (a szisztolés vérnyomás csökkenése 90 Hgmm alá, szintén terápiás intézkedést igénylő) előfordulása, szívritmuszavarokkal vagy anélkül. Ebben a vizsgálatban a posztoperatív delirium előfordulását veszik figyelembe, ahogyan azt az Amerikai Pszichiátriai Társaság (APA) DSM-5 kritériumai definiálják 2013-ból, és a neuroleptikumok használatára vonatkozó dokumentáció létezése (16). Az intenzív osztályon töltött időtartam az operációs terem elhagyásától a beteg félig intenzív ellátásra történő elbocsátásáig tartó időt jelentené, míg a kórházi tartózkodás időtartama a kórházi felvételtől a kórházi elbocsátásig eltelt időként lenne definiálva.

Mintanagyság és erőszámítás: A mintanagyság becslése a PIS várható incidenciáján és az intervenció kívánt terápiás hatásán alapult. A rendelkezésre álló irodalom szerint a PIS incidenciája a TEVAR után körülbelül 30% azoknál a betegeknél, akik nem kapnak gyulladáscsökkentő profilaxist. A metilprednizolon használata várhatóan 50%-os relatív csökkenést eredményez a PIS incidenciájában, ami 15%-os abszolút gyakoriságot jelent a kísérleti csoportban. A kívánt különbség megfigyeléséhez a csoportok között 80%-os valószínűséggel, 5%-os szignifikancia szinten, és a betegek egyenlő eloszlásával mindkét csoportban (1:1), kiszámították, hogy a szükséges mintanagyság összesen 158 résztvevő (csoportonként 79). Figyelembe véve a kivonulás, követési időszak alatti elvesztés vagy egyéb kizárási okok lehetőségét, amelyek akár 10%-os résztvevők kizárását eredményezhetik a vizsgálatból, a végső mintanagyság 174 beteg (csoportonként 87).