STEROIDNÍ LÉČBA K PREVENCI SYNDROMU PO IMPLANTACI HŘUDNÍ ENDOVASKULÁRNÍ AORTÁLNÍ REPARACE (STOP TEVAR PIS)

Postimplantační syndrom (PIS) je častá a klinicky významná komplikace po hrudní endovaskulární náhradě aorty (TEVAR). I když se incidence PIS po endovaskulárních výkonech značně liší od 2 % do 100 %, (1, 2) podle většiny studií zabývajících se touto problematikou lze tuto jednotku pozorovat přibližně u jedné třetiny pacientů po TEVAR. (3-5) PIS je charakterizován silnou systémovou zánětlivou reakcí na implantaci stentgraftu a projevuje se příznaky podobnými chřipce, které zahrnují horečku, zvýšený počet bílých krvinek, zvýšené hladiny proteinů akutní fáze a únavu, ale bez jasné zánětlivé a infekční příčiny. Kromě toho bylo prokázáno, že PIS je spojen s prodlouženou hospitalizací a zvýšeným rizikem pooperačních komplikací, včetně akutního poškození ledvin, pooperačního deliria a zvýšených skóre pooperační bolesti. V poslední době přibývá důkazů, že PIS je spojen se zvýšeným rizikem závažných nežádoucích srdečních příhod (MACE) a perioperačního poškození myokardu, což může mít významné dlouhodobé důsledky. (6, 7) Přesto nebyly patohistologické mechanismy PIS plně objasněny a dostupné terapeutické možnosti prevence a léčby jsou omezené. (8) Bylo prokázáno, že podávání glukokortikoidů může přispět ke snížení incidence PIS po endovaskulárních výkonech na břišní aortě (EVAR) díky jejich silným protizánětlivým účinkům, které modulují reakci organismu na implantaci stentgraftu. (9, 10) Protože PIS je formou nespecifické systémové zánětlivé reakce na cizí těleso, doprovázené mechanickým poškozením endotelu, mohou glukokortikoidy působit preventivně inhibicí produkce cytokinů (např. IL-6, TNF-α), snížením kapilární permeability, stabilizací membrány leukocytů a snížením exprese adhezních molekul. Observační studie naznačují, že preoperační podání methylprednisolonu nebo hydrokortizonu může vést ke snížení incidence PIS, nižším hladinám CRP a kratšímu trvání febrilní reakce po výkonech TEVAR a EVAR. (11, 12) Pro pacienty podstupující TEVAR jsou však současné literární údaje omezené a pocházejí z observačních studií. Dosud neexistují kvalitní klinické studie, které by zkoumaly, zda preoperační podání glukokortikoidů může snížit incidenci PIS a s ním spojených horších léčebných výsledků po TEVAR. Tato randomizovaná kontrolovaná studie byla navržena za účelem zkoumání účinku podání glukokortikoidů na snížení incidence a zlepšení výsledků pacientů, u kterých se po TEVAR rozvine PIS.

Cíle studie jsou: 1. zjistit, zda preoperační podání methylprednisolonu (v jedné bolusové dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti) snižuje četnost postimplantačního syndromu v prvních 5 dnech po TEVAR; 2. zjistit vliv preoperačního podání methylprednisolonu na snížení incidence poškození myokardu bezprostředně pooperačně po TEVAR; 3. vyhodnotit četnost MACE během hospitalizace, jeden měsíc a dva roky po výkonu TEVAR; 4. posoudit stupeň remodelace aorty CT po jednom měsíci a dvou letech po TEVAR; 5. vyhodnotit četnost dalších chirurgických a nechirurgických komplikací, intenzitu pooperační bolesti (měřeno pomocí Numerické ratingové škály – NRS, během 48 hodin pooperačně), stejně jako délku pobytu na jednotce intenzivní péče a délku hospitalizace; 6. odhadnout 30denní a celkovou 2letou mortalitu.

Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie bude provedena ve 3 mezinárodních centrech. Předpokládaná doba trvání studie je 12 měsíců, následovaná obdobím krátkodobého (jeden měsíc) a dlouhodobého (dva roky) sledování. Studie bude zahrnovat po sobě jdoucí pacienty starší 18 let, kteří podstupují elektivní výkony TEVAR pro disekci aorty typu B nebo torakoabdominální aneuryzma aorty, u kterých byla podle současných doporučení stanovena indikace pro endovaskulární léčbu, (13) kteří jsou schopni dát informovaný souhlas a u kterých se předpokládá, že budou k dispozici pro dlouhodobé sledování. Vylučovací kritéria by zahrnovala urgentní výkony, existenci těžkého selhání ledvin (sérový kreatinin >176 µmol/L nebo odhadovaná glomerulární filtrace < 30 ml/min/1.73 m2), těžké selhání jater (hodnota ALT více než dvojnásobek horní hranice nebo hladiny bilirubinu více než dvojnásobek referenčních hodnot), nekontrolovaný diabetes mellitus (glykémie nalačno nad 13,9 mmol/L, tj. hodnota glykovaného hemoglobinu nad 8,5 %), existenci aktivní infekce nebo sepse, autoimunitní onemocnění, chronické bolestivé syndromy, prokázanou alergii na methylprednisolon, existenci žaludečního nebo duodenálního vředu, imunosupresivní nebo chemoterapii v předchozích třech měsících, aktivní maligní onemocnění, genetická onemocnění pojiva, těhotenství, kritickou ischemii dolních končetin, předchozí endovaskulární výkon na aortě, preoperační podání kortikosteroidů z jakéhokoli důvodu, významně narušený kognitivní stav nebo psychiatrické onemocnění, akutní peri/myokarditidu, pokročilé srdeční selhání, stejně jako dobrovolné odmítnutí účasti ve studii. Tělesná teplota by byla měřena třikrát denně během prvních pěti pooperačních dnů.

Randomizace: Subjekty budou randomizovány do dvou skupin v poměru 1:1, a to: 1) experimentální (methylprednisolon, MP) skupina a 2) kontrolní (placebo) skupina. Dvojitě zaslepená randomizace by byla provedena pomocí počítačem generovaných randomizačních kódů výzkumníkem, který se přímo neúčastní žádné formy léčby pacientů zařazených do studie. Přiřazení subjektů do jedné ze skupin by bylo odhaleno až v den výkonu, dvě hodiny před indukcí anestezie. V té době by pacienti ve skupině MP obdrželi 30 mg/kg methylprednisolonu, rozpuštěného v 100 ml fyziologického roztoku, prostřednictvím pomalé intravenózní infuze trvající 30 minut. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebem by obdrželi 100 ml fyziologického roztoku dvě hodiny před zákrokem. Obě skupiny by obdržely selektivní inhibitor protonové pumpy (pantoprazol 40 mg i.v., dvakrát denně), počínaje dnem před operací. Všechny ostatní aspekty perioperační léčby budou stejné pro subjekty z obou skupin a standardizovány podle institucionálních protokolů. Pacienti budou operováni v celkové endotracheální anestezii nebo v lokální infiltrační anestezii se sedací a chirurgické TEVAR protokoly a anesteziologické protokoly budou jednotně standardizovány. Půl hodiny před začátkem výkonu TEVAR by všichni pacienti obdrželi antibiotickou profylaxi (ceftriaxon 2g, bolusová dávka) a ondansetron (4 mg, k prevenci pooperační nevolnosti a zvracení). Na konci výkonu a během prvních tří pooperačních dnů by byli pacienti monitorováni k posouzení neurologického stavu (včetně výskytu ischemie míchy) každé 2-4 hodiny. V případě příznaků/známek naznačujících ischemii míchy by byl zaveden katétr pro drenáž CSF a tlak CSF by byl udržován v rozmezí 10-12 mmHg, s maximální drenáží 20 ml/h. Také u pacientů s vysokým rizikem výskytu ischemie míchy (překrytí hrudní aorty v délce přes 15-20 mm, předchozí otevřená operace aorty, kompromitovaná pánevní perfuze – stenóza nebo okluze společné nebo vnitřní kyčelní tepny, stenóza nebo okluze vertebrálních tepen, plánované překrytí levé podklíčkové tepny, nebo když operatér pacienta vyhodnotí jako vysoce rizikového) by byl katétr zaveden preoperačně (profylakticky). Periferní žilní krev by byla odebrána všem pacientům k vyhodnocení biochemických parametrů zájmu během prvních pěti pooperačních dnů, což by kromě standardních nezbytných analýz zahrnovalo: celkový počet leukocytů, hladinu C-reaktivního proteinu, fibrinogenu, D-dimeru a vysoce senzitivního troponinu I (hs-TnI) den před TEVAR a první tři dny po výkonu (6h, 24h a 72h po TEVAR).

Sběr dat: Základní demografická, antropometrická a klinická data zájmu (včetně údajů o současném onemocnění, komorbiditách, kuřáckém stavu, preoperační chronické terapii, stejně jako standardních laboratorních a koagulačních parametrů) by byla shromážděna prostřednictvím rozhovorů s pacienty a/nebo revize lékařských záznamů. Údaje týkající se intraoperačního a pooperačního průběhu (včetně délky pobytu na JIP, pooperačních komplikací, intrahospitalní mortality atd.) budou získány na základě lékařské dokumentace a databáze zahrnuté do každodenní práce Kliniky. Údaje týkající se období krátkodobého (jeden měsíc) a dlouhodobého (jeden rok po TEVAR) ohrožení by byly shromážděny prostřednictvím rozhovorů a lékařské dokumentace při pravidelně plánovaných kontrolních vyšetřeních. Postimplantační syndrom by byl definován jako výskyt zvýšené tělesné teploty (>38,0°C), s přítomností leukocytózy (12 000/mm³) a zvýšením hladiny C-reaktivního proteinu (>10 g/L) během prvních tří dnů pooperačně, navzdory negativním hemokulturám. (2) Události MACE by byly definovány jako složený výsledek, který zahrnuje výskyt infarktu myokardu, akutního srdečního selhání, maligních poruch rytmu a kardiovaskulární smrti. Poškození myokardu by znamenalo zvýšení hladiny hs-TnI nad 99. percentil horní referenční hranice, tj. u pacientů s chronickým poškozením myokardu (zpočátku zvýšené hodnoty tohoto srdečního biomarkeru) bude uvažováno pouze akutní poškození myokardu – zvýšení a/nebo snížení o více než 20 % od bazální hodnoty, bez klinických známek akutní ischemie myokardu. (14) Údaje týkající se intenzity bolesti by byly shromažďovány v pravidelných intervalech (jednou za 24h) první tři pooperační dny, přičemž pacient by odpovídal na otázku o intenzitě bolesti na škále od 0 (žádná bolest) do 10 (nejhorší možná bolest) podle Numerické škály bolesti. Reintervence by byla definována jako reoperace daného pacienta v prvních 48 hodinách po operaci z důvodu výskytu akutního krvácení nebo trombózy. Pooperační plicní komplikace by byly definovány jako výskyt respiračních poruch v bezprostředním pooperačním období, a to: hypoxemie, hyperkapnie, akutní bronchospasmus, laryngospasmus, pneumotorax, plicní edém, pneumonie, pleurální výpotek, prodloužená mechanická plicní ventilace (>48h), syndrom akutní respirační tísně a potřeba reintubace trachey z důvodu respirační insuficience. Neurologické komplikace by zahrnovaly cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku a další neurologické poruchy. Komplikace z trávicího systému by zahrnovaly průjem, hematemezi nebo melenu. Diagnóza pooperačního akutního selhání ledvin by byla stanovena v souladu s doporučeními KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) jako zvýšení hladiny sérového kreatininu o ≥ 26,5 µmol/L během 48h, nebo zvýšení počáteční hodnoty kreatininu o ≥ 1,5násobek, o kterém je známo nebo se předpokládá, že nastalo během předchozích sedmi dnů, nebo diuréza < 0,5 ml/kg/h během šesti hodin. (15) Lokální infekce rány by byla definována jako výskyt zarudnutí, bolesti a/nebo drenáže v místě incize, se zvýšením parametrů infekce, s teplotou > 38°C nebo bez ní. Pooperační hemodynamická nestabilita je definována jako výskyt hypertenze (zvýšení systolického krevního tlaku nad 180 mmHg, vyžadující terapeutická opatření) a/nebo hypotenze (snížení systolického krevního tlaku pod 90 mmHg, také vyžadující terapeutická opatření), s poruchami srdečního rytmu nebo bez nich. Pro tuto studii bude uvažován výskyt pooperačního deliria, jak je definován kritérii Americké psychiatrické asociace (APA) DSM-5 z roku 2013, a existence dokumentace o užívání neuroleptik. (16) Délka pobytu na jednotce intenzivní péče by znamenala čas od opuštění operačního sálu do propuštění pacienta na polointenzivní péči, zatímco délka hospitalizace by byla definována jako doba uplynulá od přijetí do propuštění z nemocnice.

Výpočet velikosti vzorku a síly studie: Odhad velikosti vzorku byl založen na očekávané incidenci PIS a požadovaném terapeutickém účinku intervence. Podle dostupné literatury je incidence PIS po TEVAR přibližně 30 % u pacientů, kteří nedostávají protizánětlivou profylaxi. Očekává se, že použití methylprednisolonu povede k 50% relativnímu snížení incidence PIS, což vede k 15% absolutní četnosti v experimentální skupině. Pro pozorování požadovaného rozdílu mezi skupinami s pravděpodobností 80 %, na hladině významnosti 5 % a rovnoměrným rozdělením pacientů v obou skupinách (1:1) bylo vypočítáno, že požadovaná velikost vzorku je celkem 158 subjektů (79 na skupinu). S ohledem na možnost stažení, ztráty během sledovacího období nebo jiné důvody vyloučení, které by mohly vést k vyloučení až 10 % subjektů ze studie, je konečná velikost vzorku 174 pacientů (87 na skupinu).