STEROIDBEHANDLING FOR Å FORHINDRE POSTIMPLANTASJONSSYNDROM ETTER TORAKAL ENDOVASKULÆR AORTAREPARASJON (STOP TEVAR PIS)

Postimplantasjonssyndrom (PIS) er en vanlig og klinisk viktig komplikasjon etter torakal endovaskulær aorta reparasjon (TEVAR). Selv om forekomsten av PIS etter endovaskulære prosedyrer varierer stort fra 2 % til 100 %, (1, 2) ifølge flertallet av studier som undersøker dette temaet, kan denne tilstanden observeres hos omtrent en tredjedel av pasientene etter TEVAR. (3-5) PIS kjennetegnes av en sterk systemisk inflammatorisk respons på stent-graft-implantasjonen og manifesteres av influensalignende symptomer, som inkluderer feber, økt hvitt blodlegemeantall, økte nivåer av akutfaseproteiner og tretthet, men uten en klar inflammatorisk og infeksiøs årsak. Dessuten er det påvist at PIS er assosiert med forlenget sykehusopphold og økt risiko for postoperative komplikasjoner, inkludert akutt nyreskade, postoperativ delirium og økte postoperative smertescorer. Nylig har det vært økende bevis for at PIS er assosiert med en økt risiko for store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) og perioperativ myokardskade, som kan ha betydelige langsiktige konsekvenser. (6, 7) Til tross for alt dette er patohistologiske mekanismer for PIS ikke fullstendig avklart, og tilgjengelige terapeutiske alternativer for forebygging og behandling er begrenset. (8) Det er påvist at administrering av glukokortikoider kan bidra til å redusere forekomsten av PIS etter endovaskulære prosedyrer på bukaorta (EVAR), på grunn av deres potente antiinflammatoriske effekter som modulerer kroppens respons på stent-graft-implantasjon. (9, 10) Siden PIS er en form for ikke-spesifikk systemisk inflammatorisk reaksjon på et fremmedlegeme, ledsaget av mekanisk skade på endotel, kan glukokortikoider virke forebyggende ved å hemme produksjonen av cytokiner (f.eks. IL-6, TNF-α), redusere kapillærpermeabilitet, stabilisere leukocytmembranen og redusere uttrykket av adhesjonsmolekyler. Observasjonsstudier tyder på at preoperativ administrering av metylprednisolon eller hydrokortison kan føre til en reduksjon i forekomsten av PIS, lavere CRP-nivåer og en kortere varighet av feberrespons etter TEVAR- og EVAR-prosedyrer. (11, 12) Imidlertid, for pasienter som gjennomgår TEVAR, er samtidige litteraturdata begrenset og stammer fra observasjonsstudier. Til dags dato finnes det ingen høykvalitets kliniske studier som har undersøkt om preoperativ administrering av glukokortikoider kan redusere forekomsten av PIS og dens assosierte dårligere behandlingsutfall etter TEVAR. Denne randomiserte kontrollerte studien ble designet for å undersøke effekten av glukokortikoidadministrering på å redusere forekomsten og forbedre utfallet for pasienter som utvikler PIS etter TEVAR.

Studiens mål er: 1. å undersøke om preoperativ administrering av metylprednisolon (i en enkelt bolusdose på 30 mg/kg kroppsvekt) reduserer frekvensen av postimplantasjonssyndrom i de første 5 dagene etter TEVAR; 2. å undersøke innvirkningen av preoperativ administrering av metylprednisolon på å redusere forekomsten av myokardskade umiddelbart postoperativt, etter TEVAR; 3. å vurdere frekvensen av MACE under innleggelsen, en måned og to år etter TEVAR-prosedyren; 4. å vurdere graden av aorta-remodellering ved CT etter en måned og to år etter TEVAR; 5. evaluere frekvensen av andre kirurgiske og ikke-kirurgiske komplikasjoner, intensiteten av postoperativ smerte (målt ved bruk av Numerisk Vurderingsskala - NRS, i løpet av 48 timer postoperativt), samt lengden på oppholdet på intensivavdelingen og lengden på sykehusoppholdet; 6. å estimere 30-dagers og total 2-års dødelighet.

Denne dobbeltblindede, randomiserte, placebokontrollerte studien vil bli utført på 3 internasjonale sentre. Den estimerte varigheten av studien er 12 måneder, etterfulgt av en periode med korttids (en måned) og langtids (to år) oppfølging. Studien vil inkludere påfølgende pasienter eldre enn 18 år som gjennomgår elektive TEVAR-prosedyrer for aorta disseksjon type B eller torakoabdominalt aortaaneurisme, hos hvem det, i henhold til gjeldende retningslinjer, er etablert en indikasjon for endovaskulær behandling, (13) som er i stand til å gi informert samtykke, og som anslås å være tilgjengelige for langtids oppfølging. Eksklusjonskriterier vil inkludere akuttprosedyrer, eksistens av alvorlig nyreinsuffisiens (serumkreatinin >176 µmol/L eller estimert glomerulær filtreringsrate < 30 mL/min/1.73 m2), alvorlig leverinsuffisiens (ALT-verdi mer enn dobbelt så høy som øvre grense eller bilirubinnivåer mer enn dobbelt så høye som referanseverdiene), ukontrollert diabetes mellitus (fastende glykemi over 13,9 mmol/L, dvs. verdi for glykosylert hemoglobin over 8,5 %), eksistens av aktiv infeksjon eller sepsis, autoimmun sykdom, kroniske smertesyndromer, påvist allergi mot metylprednisolon, eksistens av magesår eller duodenalsår, immunsuppressiv eller kjemoterapi i de foregående tre månedene, aktiv malign sykdom, genetiske sykdommer i bindevev, graviditet, kritisk nedre ekstremitetsiskemi, tidligere endovaskulær prosedyre på aorta, preoperativ administrering av kortikosteroider av en hvilken som helst grunn, betydelig svekket kognitiv status eller psykisk sykdom, akutt peri-/myokarditt, avansert hjertesvikt, samt frivillig nektelse av å delta i studien. Kroppstemperatur vil bli målt tre ganger per dag i løpet av de første fem postoperative dagene.

Randomisering: Deltakere vil bli randomisert i to grupper, i et 1:1-forhold, nemlig: 1) eksperimentell (metylprednisolon, MP) gruppe, og 2) kontroll (placebo) gruppe. Dobbeltblind randomisering vil bli utført ved bruk av datagenererte randomiseringskoder av en forsker, som ikke direkte deltar i noen form for behandling av pasienter inkludert i studien. Tildelingen av deltakere til en av gruppene vil bli avslørt kun på prosedyredagen, to timer før induksjon av anestesi. På det tidspunktet vil pasienter i MP-gruppen motta 30 mg/kg metylprednisolon, oppløst i 100 mL saltvann, via langsom intravenøs infusjon som varer i 30 minutter. Pasienter randomisert til placebogruppen vil motta 100 mL fysiologisk løsning to timer før intervensjonen. Begge grupper vil motta en selektiv protonpumpehemmer (pantoprazol 40 mg IV, to ganger daglig), med start dagen før operasjonen. Alle andre aspekter av perioperativ behandling vil være de samme for deltakere fra begge grupper og standardisert i henhold til institusjonelle protokoller. Pasienter vil bli operert under generell endotrakeal anestesi eller under lokal infiltrasjonsanestesi med sedering, og kirurgiske TEVAR-protokoller og anestesiprotokoller vil være ensartet standardisert. En halv time før starten av TEVAR-prosedyren vil alle pasienter motta antibiotikaprofylakse (ceftriakson 2g, bolusdose) og ondansetron (4 mg, for å forebygge postoperativ kvalme og oppkast). Ved slutten av prosedyren og i løpet av de første tre postoperative dagene vil pasienter bli overvåket for å vurdere nevrologisk status (inkludert utseendet til ryggmargsishemi) hver 2-4 time. Ved forekomst av symptomer/tegn som indikerer ryggmargsishemi, vil en kateter for CSF-drenasje bli plassert, og CSF-trykket vil bli opprettholdt i området 10-12 mmHg, med en maksimal drenasje på 20 ml/t. Også, hos pasienter med høy risiko for forekomst av ryggmargsishemi (overlapping av thorakal aorta over 15-20 mm i lengde, tidligere åpen aortakirurgi, kompromittert bekkenperfusjon - stenoserte eller okkluderte arteriae iliaca communis eller interna, stenoserte eller okkluderte arteriae vertebrales, planlagt overlapping av arteria subclavia sinistra, eller når pasienten vurderes som høyrisiko av operatøren) vil kateteret bli plassert preoperativt (profylaktisk). Perifert venøst blod vil bli tatt fra alle pasienter for evaluering av biokjemiske parametere av interesse, i løpet av de første fem postoperative dagene, som, i tillegg til standard nødvendige analyser, vil inkludere: det totale antallet leukocytter, nivået av C-reaktivt protein, fibrinogen, D-dimer, og høysensitivt troponin I (hs-TnI) dagen før TEVAR, og de første tre dagene etter prosedyren (6t, 24t og 72t etter TEVAR).

Datainnsamling: Grunnleggende demografiske, antropometriske og kliniske data av interesse (inkludert data om nåværende sykdom, komorbiditeter, røykevaner, preoperativ kronisk terapi, samt standard laboratorie- og koagulasjonsparametre) vil bli samlet gjennom pasientintervjuer og/eller gjennomgang av medisinske journaler. Data relatert til den intraoperative og postoperative forløpet (inkludert lengden på oppholdet på intensiv, postoperative komplikasjoner, intrahospital dødelighet, etc.) vil bli innhentet basert på medisinsk dokumentasjon og databasen inkludert i klinikkens daglige arbeid. Data relatert til perioden med korttids (en måned) og langtids (ett år etter TEVAR) trussel vil bli samlet gjennom intervjuer og medisinsk dokumentasjon på regelmessig planlagte oppfølgingsundersøkelser. Postimplantasjonssyndrom vil bli definert som forekomsten av forhøyet kroppstemperatur (>38,0°C), med tilstedeværelse av leukocytose (12 000/mm³), og en økning i nivået av C-reaktivt protein (>10 g/L) i løpet av de første tre dagene postoperativt, til tross for negative blodkulturer. (2) MACE-hendelser vil bli definert som et sammensatt utfall som inkluderer forekomst av myokardinfarkt, akutt hjertesvikt, maligne rytmeforstyrrelser og kardiovaskulær død. Myokardskade vil innebære en økning i nivået av hs-TnI over 99. persentilen av den øvre referansegrensen, dvs. hos pasienter med kronisk myokardskade (opprinnelig forhøyede verdier av dette hjertemarkøret), vil kun akutt myokardskade bli vurdert - en økning og/eller reduksjon på mer enn 20 % fra basisverdien, uten kliniske tegn på akutt myokardiskemi. (14) Data relatert til smerteintensitet vil bli samlet med jevne mellomrom (en gang i løpet av 24 timer), de første tre postoperative dagene, hvor pasienten vil besvare et spørsmål om smerteintensitet på en skala fra 0 (ingen smerte) til 10 (verst tenkelige smerte) i henhold til den numeriske smerteskalaen. Reintervensjon vil bli definert som reoperasjon av en gitt pasient innen de første 48 timene etter operasjonen på grunn av forekomst av akutt blødning eller trombose. Postoperative lungekomplikasjoner vil bli definert som forekomst av respirasjonsforstyrrelser i den umiddelbare postoperative perioden, nemlig: hypoksemi, hyperkapni, akutt bronkospasme, laryngospasme, pneumothorax, lungeødem, lungebetennelse, pleural effusjon, forlenget mekanisk lungventilasjon (>48 timer), akutt respiratorisk distress-syndrom, og behov for reintubasjon av trachea på grunn av respiratorisk insuffisiens. Nevrologiske komplikasjoner vil inkludere cerebrovaskulær insult, forbigående iskemisk anfall og andre nevrologiske forstyrrelser. Komplikasjoner fra fordøyelsessystemet vil inkludere diaré, hematemese eller melena. Diagnosen av postoperativ akutt nyresvikt vil bli stilt i samsvar med KDIGO-retningslinjene (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) som en økning i nivået av serumkreatinin med ≥ 26,5 µmol/L i løpet av 48 timer, eller en økning i den opprinnelige verdien av kreatinin med ≥ 1,5 ganger som er kjent eller antatt å ha oppstått i løpet av de foregående syv dagene, eller diurese < 0,5 ml/kg/t i løpet av seks timer. (15) Lokal sårinfeksjon vil bli definert som utseendet av rødhet, smerte og/eller drenasje på inisjonsstedet, med en økning i infeksjonsparametrene, med eller uten temperatur > 38°C. Postoperativ hemodynamisk ustabilitet er definert som forekomst av hypertensjon (en økning i systolisk blodtrykk over 180 mmHg, som krever terapeutiske tiltak) og/eller hypotensjon (en reduksjon i systolisk blodtrykk under 90 mmHg, også krever terapeutiske tiltak), med eller uten hjerterytmeforstyrrelser. For denne studien vil forekomsten av postoperativ delirium bli vurdert, som definert av American Psychiatric Association (APA) DSM-5-kriterier fra 2013, og eksistensen av dokumentasjon på bruk av nevroleptika. (16) Lengden på oppholdet på intensivavdelingen vil bety tiden fra forlatelse av operasjonssalen til utskrivning av pasienten til semi-intensiv behandling, mens lengden på sykehusoppholdet vil bli definert som tiden som har gått fra innleggelse til sykehusutskrivning.

Utvalgsstørrelse og styrkeberegning: Estimering av utvalgsstørrelse var basert på forventet forekomst av PIS og ønsket terapeutisk effekt av intervensjonen. I henhold til tilgjengelig litteratur er forekomsten av PIS etter TEVAR omtrent 30 % hos pasienter som ikke mottar antiinflammatorisk profylakse. Bruken av metylprednisolon forventes å føre til en 50 % relativ reduksjon i forekomsten av PIS, noe som resulterer i en 15 % absolutt frekvens i eksperimentgruppen. For å observere ønsket forskjell mellom gruppene med en sannsynlighet på 80 %, på et signifikansnivå på 5 %, og en lik fordeling av pasienter i begge grupper (1:1), ble det beregnet at den nødvendige utvalgsstørrelsen er totalt 158 deltakere (79 per gruppe). Ved å ta hensyn til muligheten for tilbaketrekning, tap i løpet av oppfølgingsperioden, eller andre årsaker til eksklusjon, som kunne resultere i at opptil 10 % av deltakerne blir ekskludert fra studien, er den endelige utvalgsstørrelsen 174 pasienter (87 per gruppe).