STEROIDBEHANDLUNG ZUR VERHINDERUNG DES POSTIMPLANTATIONSSYNDROMS BEI THORAKALER ENDOVASKULÄRER AORTENREPARATUR (STOP TEVAR PIS)

Das Postimplantationssyndrom (PIS) ist eine häufige und klinisch bedeutsame Komplikation nach thorakaler endovaskulärer Aortenreparatur (TEVAR). Obwohl die Inzidenz von PIS nach endovaskulären Eingriffen stark variiert (zwischen 2 % und 100 %) (1, 2), zeigen die meisten Studien zu diesem Thema, dass dieses Syndrom bei etwa einem Drittel der Patienten nach TEVAR auftreten kann (3-5). PIS ist durch eine starke systemische Entzündungsreaktion auf die Stentgraft-Implantation gekennzeichnet und äußert sich in grippeähnlichen Symptomen wie Fieber, erhöhter Leukozytenzahl, erhöhten Werten von Akute-Phase-Proteinen und Müdigkeit, jedoch ohne klare entzündliche oder infektiöse Ursache. Zudem wurde gezeigt, dass PIS mit einem verlängerten Krankenhausaufenthalt und einem erhöhten Risiko für postoperative Komplikationen wie akute Nierenverletzung, postoperative Delir und erhöhte postoperative Schmerzscores verbunden ist. In jüngerer Zeit gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass PIS mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE) und perioperative Myokardschäden einhergeht, die erhebliche Langzeitfolgen haben können (6, 7). Trotz alledem sind die pathohistologischen Mechanismen von PIS noch nicht vollständig aufgeklärt, und die verfügbaren therapeutischen Optionen zur Prävention und Behandlung sind begrenzt (8). Es wurde nachgewiesen, dass die Gabe von Glukokortikoiden aufgrund ihrer starken entzündungshemmenden Wirkung, die die Reaktion des Körpers auf die Stentgraft-Implantation moduliert, zur Reduzierung der Inzidenz von PIS nach endovaskulären Eingriffen an der Bauchaorta (EVAR) beitragen kann (9, 10). Da PIS eine Form der unspezifischen systemischen Entzündungsreaktion auf einen Fremdkörper darstellt, begleitet von mechanischen Schäden am Endothel, können Glukokortikoide präventiv wirken, indem sie die Produktion von Zytokinen (z. B. IL-6, TNF-α) hemmen, die Kapillarpermeabilität verringern, die Leukozytenmembran stabilisieren und die Expression von Adhäsionsmolekülen reduzieren. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass die präoperative Gabe von Methylprednisolon oder Hydrocortison zu einer Verringerung der Inzidenz von PIS, niedrigeren CRP-Spiegeln und einer kürzeren Dauer der febrilen Reaktion nach TEVAR- und EVAR-Eingriffen führen kann (11, 12). Für Patienten, die sich einer TEVAR unterziehen, sind aktuelle Literaturdaten jedoch begrenzt und stammen aus Beobachtungsstudien. Bislang gibt es keine qualitativ hochwertigen klinischen Studien, die untersucht haben, ob die präoperative Gabe von Glukokortikoiden die Inzidenz von PIS und die damit verbundenen schlechteren Behandlungsergebnisse nach TEVAR reduzieren kann. Diese randomisierte kontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirkung der Glukokortikoid-Gabe auf die Reduzierung der Inzidenz und die Verbesserung des Outcomes von Patienten zu untersuchen, die nach TEVAR ein PIS entwickeln.

Die Ziele der Studie sind: 1. zu untersuchen, ob die präoperative Gabe von Methylprednisolon (in einer einzelnen Bolusdosis von 30 mg/kg Körpergewicht) die Häufigkeit des Postimplantationssyndroms in den ersten 5 Tagen nach TEVAR reduziert; 2. zu untersuchen, welchen Einfluss die präoperative Gabe von Methylprednisolon auf die Reduzierung der Inzidenz von Myokardschäden unmittelbar postoperativ nach TEVAR hat; 3. die Häufigkeit von MACE während des Krankenhausaufenthalts, einen Monat und zwei Jahre nach dem TEVAR-Eingriff zu bewerten; 4. den Grad der Aortenremodellierung mittels CT einen Monat und zwei Jahre nach TEVAR zu beurteilen; 5. die Häufigkeit anderer chirurgischer und nicht-chirurgischer Komplikationen, die Intensität postoperativer Schmerzen (gemessen mit der Numerischen Rating-Skala - NRS, innerhalb von 48 Stunden postoperativ) sowie die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und die Krankenhausverweildauer zu bewerten; 6. die 30-Tage- und die Gesamt-2-Jahres-Mortalität abzuschätzen.

Diese doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie wird in 3 internationalen Zentren durchgeführt. Die voraussichtliche Studiendauer beträgt 12 Monate, gefolgt von einer Phase der Kurzzeit- (ein Monat) und Langzeit- (zwei Jahre) Nachbeobachtung. Die Studie wird konsekutive Patienten über 18 Jahre einschließen, die sich elektiven TEVAR-Eingriffen bei Typ-B-Aortendissektion oder thorakoabdominalem Aortenaneurysma unterziehen, bei denen gemäß aktueller Leitlinien eine Indikation für eine endovaskuläre Behandlung festgestellt wurde (13), die in der Lage sind, eine informierte Einwilligung zu geben, und von denen erwartet wird, dass sie für die Langzeitnachbeobachtung verfügbar sind. Ausschlusskriterien umfassen Notfalleingriffe, das Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >176 µmol/L oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 mL/min/1,73 m²), schwere Leberinsuffizienz (ALT-Wert mehr als doppelt so hoch wie der obere Grenzwert oder Bilirubinspiegel mehr als doppelt so hoch wie die Referenzwerte), unkontrollierter Diabetes mellitus (Nüchternglukose über 13,9 mmol/L, d. h. glykosyliertes Hämoglobin über 8,5 %), das Vorliegen einer aktiven Infektion oder Sepsis, Autoimmunerkrankung, chronische Schmerzsyndrome, nachgewiesene Allergie gegen Methylprednisolon, Vorliegen eines Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwürs, immunsuppressive oder Chemotherapie in den vorangegangenen drei Monaten, aktive maligne Erkrankung, genetische Bindegewebserkrankungen, Schwangerschaft, kritische Ischämie der unteren Extremitäten, vorheriger endovaskulärer Eingriff an der Aorta, präoperative Gabe von Kortikosteroiden aus irgendeinem Grund, erheblich beeinträchtigter kognitiver Status oder psychiatrische Erkrankung, akute Peri-/Myokarditis, fortgeschrittene Herzinsuffizienz sowie freiwillige Verweigerung der Studienteilnahme. Die Körpertemperatur wird in den ersten fünf postoperativen Tagen dreimal täglich gemessen.

Randomisierung: Die Probanden werden im Verhältnis 1:1 in zwei Gruppen randomisiert: 1) experimentelle (Methylprednisolon, MP) Gruppe und 2) Kontroll- (Placebo) Gruppe. Die doppelblinde Randomisierung wird mithilfe computergenerierter Randomisierungscodes von einem Untersucher durchgeführt, der nicht direkt an irgendeiner Form der Behandlung der in die Studie eingeschlossenen Patienten beteiligt ist. Die Zuordnung der Probanden zu einer der Gruppen wird erst am Tag des Eingriffs, zwei Stunden vor der Narkoseeinleitung, bekannt gegeben. Zu diesem Zeitpunkt erhalten Patienten in der MP-Gruppe 30 mg/kg Methylprednisolon, gelöst in 100 mL Kochsalzlösung, über eine langsame intravenöse Infusion von 30 Minuten Dauer. Patienten, die der Placebogruppe zugeteilt werden, erhalten zwei Stunden vor dem Eingriff 100 mL physiologische Kochsalzlösung. Beide Gruppen erhalten einen selektiven Protonenpumpenhemmer (Pantoprazol 40 mg i.v., zweimal täglich), beginnend am Tag vor der Operation. Alle anderen Aspekte der perioperativen Behandlung sind für Probanden beider Gruppen gleich und gemäß institutioneller Protokolle standardisiert. Die Patienten werden unter Allgemeinanästhesie mit endotrachealer Intubation oder unter lokaler Infiltrationsanästhesie mit Sedierung operiert, und die chirurgischen TEVAR-Protokolle sowie die Anästhesieprotokolle werden einheitlich standardisiert. Eine halbe Stunde vor Beginn des TEVAR-Eingriffs erhalten alle Patienten eine Antibiotikaprophylaxe (Ceftriaxon 2g, Bolusdosis) und Ondansetron (4 mg, zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen). Am Ende des Eingriffs und während der ersten drei postoperativen Tage werden die Patienten alle 2-4 Stunden überwacht, um den neurologischen Status (einschließlich des Auftretens von Rückenmarkischämie) zu beurteilen. Bei Symptomen/Zeichen, die auf eine Rückenmarkischämie hindeuten, wird ein Katheter zur Liquordrainage gelegt, und der Liquordruck wird im Bereich von 10-12 mmHg gehalten, mit einer maximalen Drainage von 20 ml/h. Bei Patienten mit hohem Risiko für das Auftreten von Rückenmarkischämie (Überlappung der thorakalen Aorta über 15-20 mm Länge, vorherige offene Aortenchirurgie, beeinträchtigte Beckendurchblutung - stenosierte oder verschlossene Arteria iliaca communis oder interna, stenosierte oder verschlossene Vertebralarterien, geplante Überlappung der Arteria subclavia links, oder wenn der Patient vom Operateur als hochriskant eingestuft wird) wird der Katheter präoperativ (prophylaktisch) gelegt. Peripheres venöses Blut wird bei allen Patienten zur Auswertung der relevanten biochemischen Parameter in den ersten fünf postoperativen Tagen entnommen, was neben den standardmäßig erforderlichen Analysen umfasst: Gesamtleukozytenzahl, C-reaktives Protein, Fibrinogen, D-Dimer und hochsensitives Troponin I (hs-TnI) am Tag vor TEVAR und an den ersten drei Tagen nach dem Eingriff (6h, 24h und 72h nach TEVAR).

Datenerhebung: Grundlegende demografische, anthropometrische und klinische Daten von Interesse (einschließlich Daten zur aktuellen Erkrankung, Komorbiditäten, Raucherstatus, präoperative Dauertherapie sowie standardmäßige Labor- und Gerinnungsparameter) werden durch Patientenbefragungen und/oder Überprüfung der Krankenakten erhoben. Daten zum intraoperativen und postoperativen Verlauf (einschließlich der Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, postoperativen Komplikationen, intrahospitaler Mortalität usw.) werden basierend auf medizinischer Dokumentation und der Datenbank, die in die tägliche Arbeit der Klinik integriert ist, gewonnen. Daten zum Zeitraum der Kurzzeit- (ein Monat) und Langzeit- (ein Jahr nach TEVAR) Nachbeobachtung werden durch Befragungen und medizinische Dokumentation bei regelmäßig geplanten Nachuntersuchungen gesammelt. Das Postimplantationssyndrom wird definiert als das Auftreten von erhöhter Körpertemperatur (>38,0°C), mit Vorliegen von Leukozytose (12.000/mm³) und einem Anstieg des C-reaktiven Proteins (>10g/L) während der ersten drei postoperativen Tage, trotz negativer Blutkulturen (2). MACE-Erenisse werden als zusammengesetzter Endpunkt definiert, der das Auftreten von Myokardinfarkt, akuter Herzinsuffizienz, malignen Rhythmusstörungen und kardiovaskulärem Tod umfasst. Myokardschädigung impliziert einen Anstieg des hs-TnI-Spiegels über das 99. Perzentil der oberen Referenzgrenze, d. h. bei Patienten mit chronischer Myokardschädigung (anfänglich erhöhte Werte dieses kardialen Biomarkers) wird nur eine akute Myokardschädigung berücksichtigt - ein Anstieg und/oder Abfall von mehr als 20 % vom Ausgangswert, ohne klinische Zeichen einer akuten Myokardischämie (14). Daten zur Schmerzintensität werden in regelmäßigen Abständen (einmal innerhalb von 24h) in den ersten drei postoperativen Tagen erhoben, wobei der Patient eine Frage zur Schmerzintensität auf einer Skala von 0 (kein Schmerz) bis 10 (stärkster vorstellbarer Schmerz) gemäß der Numerischen Schmerzskala beantwortet. Reintervention wird definiert als erneute Operation eines bestimmten Patienten innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Operation aufgrund des Auftretens akuter Blutungen oder Thrombosen. Postoperative pulmonale Komplikationen werden definiert als das Auftreten von Atemstörungen in der unmittelbaren postoperativen Phase, nämlich: Hypoxämie, Hyperkapnie, akuter Bronchospasmus, Laryngospasmus, Pneumothorax, Lungenödem, Pneumonie, Pleuraerguss, verlängerte maschinelle Beatmung (>48h), akutes Atemnotsyndrom und die Notwendigkeit zur Reintubation der Trachea aufgrund von Ateminsuffizienz. Neurologische Komplikationen umfassen zerebrovaskulären Insult, transitorische ischämische Attacke und andere neurologische Störungen. Komplikationen des Verdauungssystems umfassen Diarrhö, Hämatemesis oder Meläna. Die Diagnose einer postoperativen akuten Nierenschädigung wird gemäß den KDIGO-Leitlinien (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) gestellt als Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 26,5 µmol/L innerhalb von 48h oder ein Anstieg des Ausgangswerts von Kreatinin um ≥ das 1,5-fache, von dem bekannt ist oder angenommen wird, dass er in den vorangegangenen sieben Tagen aufgetreten ist, oder Diurese < 0,5 ml/kg/h über sechs Stunden (15). Lokale Wundinfektion wird definiert als das Auftreten von Rötung, Schmerz und/oder Drainage an der Inzisionsstelle, mit Anstieg der Infektionsparameter, mit oder ohne Temperatur > 38°C. Postoperative hämodynamische Instabilität ist definiert als das Auftreten von Hypertonie (Anstieg des systolischen Blutdrucks über 180 mmHg, der therapeutische Maßnahmen erfordert) und/oder Hypotonie (Abfall des systolischen Blutdrucks unter 90 mmHg, ebenfalls therapeutische Maßnahmen erfordernd), mit oder ohne Herzrhythmusstörungen. Für diese Studie wird das Auftreten von postoperativem Delir berücksichtigt, wie von der American Psychiatric Association (APA) DSM-5-Kriterien von 2013 definiert, und die Existenz von Dokumentation über die Anwendung von Neuroleptika (16). Die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation bedeutet die Zeit vom Verlassen des Operationssaals bis zur Verlegung des Patienten in die semi-intensive Überwachung, während die Krankenhausverweildauer als die Zeit vom Krankenhausaufenthalt bis zur Entlassung definiert wird.

Stichprobengröße und Power-Berechnung: Die Schätzung der Stichprobengröße basierte auf der erwarteten Inzidenz von PIS und dem gewünschten therapeutischen Effekt der Intervention. Laut verfügbarer Literatur beträgt die Inzidenz von PIS nach TEVAR bei Patienten, die keine entzündungshemmende Prophylaxe erhalten, etwa 30 %. Es wird erwartet, dass die Anwendung von Methylprednisolon zu einer relativen Reduktion der Inzidenz von PIS um 50 % führt, was einer absoluten Häufigkeit von 15 % in der experimentellen Gruppe entspricht. Um den gewünschten Unterschied zwischen den Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeit von 80 % auf einem Signifikanzniveau von 5 % und einer gleichmäßigen Verteilung der Patienten in beiden Gruppen (1:1) zu beobachten, wurde berechnet, dass die erforderliche Stichprobengröße insgesamt 158 Probanden (79 pro Gruppe) beträgt. Unter Berücksichtigung der Möglichkeit von Rückzug, Verlust während der Nachbeobachtungszeit oder anderen Ausschlussgründen, die dazu führen könnten, dass bis zu 10 % der Probanden von der Studie ausgeschlossen werden, beträgt die endgültige Stichprobengröße 174 Patienten (87 pro Gruppe).