TRATTAMENTO CON STEROIDI PER PREVENIRE LA SINDROME POST-IMPIANTO NELLA RIPARAZIONE ENDOVASCOLARE AORTICA TORACICA (STOP TEVAR PIS)

La sindrome post-impianto (PIS) è una complicanza comune e clinicamente importante che segue la riparazione aortica toracica endovascolare (TEVAR). Sebbene l'incidenza di PIS dopo procedure endovascolari vari ampiamente dal 2% al 100%, (1, 2) secondo la maggior parte degli studi che indagano questo argomento, questa entità può essere osservata in circa un terzo dei pazienti dopo TEVAR. (3-5) La PIS è caratterizzata da una forte risposta infiammatoria sistemica all'impianto dello stent-graft e si manifesta con sintomi simil-influenzali, che includono febbre, aumento della conta dei globuli bianchi, aumento dei livelli delle proteine di fase acuta e affaticamento, ma senza una chiara causa infiammatoria e infettiva. Inoltre, è stato dimostrato che la PIS è associata a un prolungamento della degenza ospedaliera e a un aumento del rischio di complicanze postoperatorie, tra cui danno renale acuto, delirium postoperatorio e aumento dei punteggi del dolore postoperatorio. Recentemente, ci sono sempre più prove che la PIS sia associata a un aumento del rischio di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) e danno miocardico perioperatorio, che possono avere conseguenze significative a lungo termine. (6, 7) Nonostante tutto ciò, i meccanismi patoistologici della PIS non sono stati completamente chiariti e le opzioni terapeutiche disponibili per la prevenzione e il trattamento sono limitate. (8) È stato dimostrato che la somministrazione di glucocorticoidi può contribuire a ridurre l'incidenza di PIS dopo procedure endovascolari sull'aorta addominale (EVAR), grazie ai loro potenti effetti anti-infiammatori che modulano la risposta dell'organismo all'impianto dello stent-graft. (9, 10) Poiché la PIS è una forma di reazione infiammatoria sistemica aspecifica a un corpo estraneo, accompagnata da danno meccanico all'endotelio, i glucocorticoidi possono agire in modo preventivo inibendo la produzione di citochine (ad es., IL-6, TNF-α), riducendo la permeabilità capillare, stabilizzando la membrana dei leucociti e riducendo l'espressione delle molecole di adesione. Studi osservazionali suggeriscono che la somministrazione preoperatoria di metilprednisolone o idrocortisone può portare a una riduzione dell'incidenza di PIS, livelli inferiori di PCR e una durata più breve della risposta febbrile dopo procedure TEVAR ed EVAR. (11, 12) Tuttavia, per i pazienti sottoposti a TEVAR, i dati della letteratura contemporanea sono limitati e provengono da studi osservazionali. Ad oggi, non esistono studi clinici di alta qualità che abbiano indagato se la somministrazione preoperatoria di glucocorticoidi possa ridurre l'incidenza di PIS e i suoi associati esiti terapeutici peggiori a seguito di TEVAR. Questo studio randomizzato controllato è stato progettato per indagare l'effetto della somministrazione di glucocorticoidi sulla riduzione dell'incidenza e sul miglioramento dell'esito dei pazienti che sviluppano PIS dopo TEVAR.

Gli obiettivi dello studio sono: 1. esaminare se la somministrazione preoperatoria di metilprednisolone (in un'unica dose bolo di 30 mg/kg di peso corporeo) riduca la frequenza della sindrome post-impianto nei primi 5 giorni dopo TEVAR; 2. esaminare l'impatto della somministrazione preoperatoria di metilprednisolone sulla riduzione dell'incidenza di danno miocardico immediatamente postoperatorio, dopo TEVAR; 3. valutare la frequenza di MACE durante il ricovero, un mese e due anni dopo la procedura TEVAR; 4. valutare il grado di rimodellamento aortico mediante TC dopo un mese e due anni dopo TEVAR; 5. valutare la frequenza di altre complicanze chirurgiche e non chirurgiche, l'intensità del dolore postoperatorio (misurata utilizzando la Scala Numerica di Valutazione - NRS, durante le 48 ore postoperatorie), nonché la durata del soggiorno nell'Unità di Terapia Intensiva e la durata della degenza ospedaliera; 6. stimare la mortalità a 30 giorni e totale a 2 anni.

Questo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo sarà condotto in 3 centri internazionali. La durata stimata dello studio è di 12 mesi, seguita da un periodo di follow-up a breve termine (un mese) e a lungo termine (due anni). Lo studio includerà pazienti consecutivi di età superiore a 18 anni che si sottopongono a procedure TEVAR elettive per dissezione aortica di tipo B o aneurisma aortico toracoaddominale, nei quali, secondo le linee guida attuali, è stata stabilita un'indicazione per il trattamento endovascolare, (13) che sono in grado di fornire il consenso informato, e che si stima siano disponibili per il follow-up a lungo termine. I criteri di esclusione includerebbero procedure di emergenza, l'esistenza di insufficienza renale grave (creatinina sierica >176 µmol/L o velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 mL/min/1.73 m2), insufficienza epatica grave (valore ALT più del doppio del limite superiore o livelli di bilirubina più del doppio dei valori di riferimento), diabete mellito non controllato (glicemia a digiuno superiore a 13.9 mmol/L, ovvero valore di emoglobina glicata superiore all'8.5%), esistenza di infezione attiva o sepsi, malattia autoimmune, sindromi da dolore cronico, allergia accertata al metilprednisolone, esistenza di ulcera gastrica o duodenale, terapia immunosoppressiva o chemioterapia nei tre mesi precedenti, malattia maligna attiva, malattie genetiche del tessuto connettivo, gravidanza, ischemia critica degli arti inferiori, precedente procedura endovascolare sull'aorta, somministrazione preoperatoria di corticosteroidi per qualsiasi motivo, stato cognitivo significativamente compromesso o malattia psichiatrica, peri/miocardite acuta, insufficienza cardiaca avanzata, nonché rifiuto volontario a partecipare allo studio. La temperatura corporea verrebbe misurata tre volte al giorno durante i primi cinque giorni postoperatori.

Randomizzazione: I soggetti verranno randomizzati in due gruppi, in un rapporto 1:1, ovvero: 1) gruppo sperimentale (metilprednisolone, MP), e 2) gruppo di controllo (placebo). La randomizzazione in doppio cieco verrebbe eseguita utilizzando codici di randomizzazione generati dal computer da un investigatore, non direttamente coinvolto in alcuna forma di trattamento dei pazienti inclusi nello studio. L'assegnazione dei soggetti a uno dei gruppi verrebbe rivelata solo il giorno della procedura, due ore prima dell'induzione dell'anestesia. In quel momento, i pazienti nel gruppo MP riceverebbero 30 mg/kg di metilprednisolone, disciolti in 100 mL di soluzione salina, mediante infusione endovenosa lenta della durata di 30 minuti. I pazienti randomizzati al gruppo placebo riceverebbero 100 mL di soluzione fisiologica due ore prima dell'intervento. Entrambi i gruppi riceverebbero un inibitore selettivo della pompa protonica (pantoprazolo 40 mg EV, due volte al giorno), a partire dal giorno prima dell'intervento. Tutti gli altri aspetti del trattamento perioperatorio saranno gli stessi per i soggetti di entrambi i gruppi e standardizzati secondo i protocolli istituzionali. I pazienti verranno operati in anestesia endotracheale generale o in anestesia infiltrativa locale con sedazione, e i protocolli chirurgici TEVAR e i protocolli anestesiologici saranno uniformemente standardizzati. Mezz'ora prima dell'inizio della procedura TEVAR, tutti i pazienti riceverebbero la profilassi antibiotica (ceftriaxone 2g, dose bolo) e ondansetron (4 mg, per prevenire nausea e vomito postoperatori). Alla fine della procedura e durante i primi tre giorni postoperatori, i pazienti verrebbero monitorati per valutare lo stato neurologico (inclusa la comparsa di ischemia del midollo spinale) ogni 2-4 ore. In caso di sintomi/segni indicativi di ischemia del midollo spinale, verrebbe posizionato un catetere per il drenaggio del liquido cerebrospinale (CSF) e la pressione del CSF verrebbe mantenuta nell'intervallo di 10-12 mmHg, con un drenaggio massimo di 20 ml/h. Inoltre, nei pazienti ad alto rischio per l'insorgenza di ischemia del midollo spinale (sovrapposizione dell'aorta toracica per oltre 15-20 mm di lunghezza, precedente chirurgia aortica aperta, perfusione pelvica compromessa - arterie iliache comuni o interne stenotiche o occluse, arterie vertebrali stenotiche o occluse, sovrapposizione pianificata dell'arteria succlavia sinistra, o quando il paziente è valutato come ad alto rischio dall'operatore) il catetere verrebbe posizionato preoperatoriamente (profilatticamente). Il sangue venoso periferico verrebbe campionato da tutti i pazienti per la valutazione dei parametri biochimici di interesse, durante i primi cinque giorni postoperatori, che, oltre alle analisi standard necessarie, includerebbero: il numero totale di leucociti, il livello di proteina C-reattiva, fibrinogeno, D-dimero e troponina I ad alta sensibilità (hs-TnI) il giorno prima di TEVAR, e i primi tre giorni dopo la procedura (6h, 24h e 72h dopo TEVAR).

Raccolta dati: I dati demografici, antropometrici e clinici di interesse di base (inclusi dati sulla malattia attuale, comorbidità, stato di fumo, terapia cronica preoperatoria, nonché parametri di laboratorio e coagulazione standard) verrebbero raccolti attraverso interviste ai pazienti e/o revisione delle cartelle cliniche. I dati relativi al decorso intraoperatorio e postoperatorio (inclusa la durata del soggiorno in ICU, complicanze postoperatorie, mortalità intraospedaliera, ecc.) saranno ottenuti sulla base della documentazione medica e del database incluso nel lavoro quotidiano della Clinica. I dati relativi al periodo di minaccia a breve termine (un mese) e a lungo termine (un anno dopo TEVAR) verrebbero raccolti attraverso interviste e documentazione medica durante esami di follow-up programmati regolarmente. La sindrome post-impianto verrebbe definita come l'insorgenza di temperatura corporea elevata (>38.0°C), con la presenza di leucocitosi (12.000/mm³), e un aumento del livello di proteina C-reattiva (>10g/L) durante i primi tre giorni postoperatori, nonostante emocolture negative. (2) Gli eventi MACE verrebbero definiti come un esito composito che include l'insorgenza di infarto miocardico, insufficienza cardiaca acuta, disturbi del ritmo maligni e morte cardiovascolare. Il danno miocardico implicherebbe un aumento del livello di hs-TnI sopra il 99° percentile del limite di riferimento superiore, ovvero nei pazienti con danno miocardico cronico (valori inizialmente elevati di questo biomarcatore cardiaco), verrà considerato solo il danno miocardico acuto - un aumento e/o diminuzione di oltre il 20% dal valore basale, senza segni clinici di ischemia miocardica acuta. (14) I dati relativi all'intensità del dolore verrebbero raccolti a intervalli regolari (una volta ogni 24h), i primi tre giorni postoperatori, durante i quali il paziente risponderebbe a una domanda sull'intensità del dolore su una scala da 0 (nessun dolore) a 10 (peggior dolore possibile) secondo la Scala Numerica del Dolore. La reintervento verrebbe definita come la rioperazione di un dato paziente entro le prime 48 ore dopo l'operazione a causa dell'insorgenza di sanguinamento acuto o trombosi. Le complicanze polmonari postoperatorie verrebbero definite come l'insorgenza di disturbi respiratori nel periodo postoperatorio immediato, ovvero: ipossiemia, ipercapnia, broncospasmo acuto, laringospasmo, pneumotorace, edema polmonare, polmonite, versamento pleurico, ventilazione meccanica polmonare prolungata (>48h), sindrome da distress respiratorio acuto, e la necessità di re-intubazione della trachea a causa di insufficienza respiratoria. Le complicanze neurologiche includerebbero insulto cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e altri disturbi neurologici. Le complicanze dell'apparato digerente includerebbero diarrea, ematemesi o melena. La diagnosi di insufficienza renale acuta postoperatoria verrebbe fatta in conformità con le linee guida KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) come un aumento del livello di creatinina sierica di ≥ 26.5 µmol/L durante 48h, o un aumento del valore iniziale di creatinina di ≥ 1.5 volte che si sa o si presume sia avvenuto durante i sette giorni precedenti, o diuresi < 0.5 ml/kg/h durante sei ore. (15) L'infezione locale della ferita verrebbe definita come la comparsa di arrossamento, dolore e/o drenaggio nel sito di incisione, con un aumento dei parametri di infezione, con o senza temperatura > 38°C. L'instabilità emodinamica postoperatoria è definita come l'insorgenza di ipertensione (un aumento della pressione sanguigna sistolica sopra 180 mmHg, che richiede misure terapeutiche) e/o ipotensione (una diminuzione della pressione sanguigna sistolica sotto 90 mmHg, che richiede anch'essa misure terapeutiche), con o senza disturbi del ritmo cardiaco. Per questo studio, verrà considerata l'insorgenza di delirium postoperatorio, come definito dai criteri DSM-5 dell'American Psychiatric Association (APA) del 2013, e l'esistenza di documentazione sull'uso di neurolettici. (16) La durata del soggiorno nell'Unità di Terapia Intensiva significherebbe il tempo dall'uscita dalla sala operatoria alla dimissione del paziente alle cure semi-intensive, mentre la durata dell'ospedalizzazione verrebbe definita come il tempo trascorso dall'ammissione alla dimissione ospedaliera.

Calcolo della dimensione campionaria e della potenza: La stima della dimensione campionaria si è basata sull'incidenza attesa di PIS e sull'effetto terapeutico desiderato dell'intervento. Secondo la letteratura disponibile, l'incidenza di PIS dopo TEVAR è di circa il 30% nei pazienti che non ricevono profilassi anti-infiammatoria. Si prevede che l'uso di metilprednisolone porti a una riduzione relativa del 50% nell'incidenza di PIS, risultando in una frequenza assoluta del 15% nel gruppo sperimentale. Per osservare la differenza desiderata tra i gruppi con una probabilità dell'80%, a un livello di significatività del 5%, e una distribuzione equa dei pazienti in entrambi i gruppi (1:1), è stato calcolato che la dimensione campionaria richiesta è di un totale di 158 soggetti (79 per gruppo). Considerando la possibilità di ritiro, perdita durante il periodo di follow-up, o altri motivi di esclusione, che potrebbero comportare l'esclusione fino al 10% dei soggetti dallo studio, la dimensione campionaria definitiva è di 174 pazienti (87 per gruppo).