STEROIDIHOITO ESTÄMÄÄN RINTA-AORTAN ENDOVASKULAARISEN KORJAUKSEN JÄLKIASENNUSSYNDROOMAA (STOP TEVAR PIS)

Postimplantaatio-oireyhtymä (PIS) on yleinen ja kliinisesti merkittävä komplikaatio rintakehän endovaskulaarisen aorttakorjauksen (TEVAR) jälkeen. Vaikka PIS:n esiintyvyys endovaskulaaristen toimenpiteiden jälkeen vaihtelee laajasti 2–100 %:n välillä (1, 2), useimpien aihetta tutkivien tutkimusten mukaan tämä ilmiö voidaan havaita noin kolmanneksella potilaista TEVAR:n jälkeen (3–5). PIS:ää luonnehtii voimakas systeeminen tulehdusvaste stentti-graftin implantointiin, ja se ilmenee influenssan kaltaisina oireina, kuten kuumeena, kohonneena valkosolujen määränä, kohonneina akuuttien vaiheproteiinien tasoina ja väsymyksenä, mutta ilman selkeää tulehdus- ja infektiosyytä. Lisäksi on osoitettu, että PIS on yhteydessä pitkittyneeseen sairaalassaoloon ja lisääntyneeseen riskiin leikkauksen jälkeisiin komplikaatioihin, kuten akuuttiin munuaisten vaurioon, leikkauksen jälkeiseen deliriumiin ja kohonneisiin leikkauksen jälkeisiin kipupisteisiin. Viime aikoina on lisääntyvä näyttö siitä, että PIS on yhteydessä lisääntyneeseen riskiin suurten haitallisten sydäntapahtumien (MACE) ja perioperatiivisen sydänlihasvaurion suhteen, joilla voi olla merkittäviä pitkäaikaisvaikutuksia (6, 7). Kaikesta tästä huolimatta PIS:n patohistologisia mekanismeja ei ole täysin selvitetty, ja saatavilla olevat ehkäisy- ja hoitovaihtoehdot ovat rajalliset (8). On osoitettu, että glukokortikoidien antaminen voi vähentää PIS:n esiintyvyyttä endovaskulaaristen toimenpiteiden jälkeen vatsa-aortassa (EVAR), niiden voimakkaiden tulehdusta hillitsevien vaikutusten ansiosta, jotka säätelevät kehon vastetta stentti-graftin implantointiin (9, 10). Koska PIS on muoto ei-spesifisestä systeemisestä tulehdusvasteesta vierasaineeseen, johon liittyy endotelin mekaanista vauriota, glukokortikoidit voivat toimia ehkäisevästi estämällä sytokiinien (esim. IL-6, TNF-α) tuotantoa, vähentämällä kapillaarien läpäisevyyttä, stabiloimalla leukosyyttikalvoa ja vähentämällä adheesiomolekyylien ilmentymistä. Havainnointitutkimukset viittaavat siihen, että preoperatiivinen metyyliprednisoloni- tai hydrokortisoniannus voi johtaa PIS:n esiintyvyyden vähenemiseen, alhaisempiin CRP-tasoihin ja lyhyempään kuumevasteen kestoon TEVAR- ja EVAR-toimenpiteiden jälkeen (11, 12). Kuitenkin TEVAR:ia suorittaville potilaille nykyinen kirjallisuustieto on rajallista ja peräisin havainnointitutkimuksista. Tähän mennessä ei ole korkealaatuisia kliinisiä tutkimuksia, jotka olisivat tutkineet, voiko preoperatiivinen glukokortikoidien antaminen vähentää PIS:n esiintyvyyttä ja sen liittyviä heikompia hoitotuloksia TEVAR:n jälkeen. Tämä satunnaistettu kontrolloitu tutkimus suunniteltiin tutkimaan glukokortikoidien antamisen vaikutusta PIS:n esiintyvyyden vähentämiseen ja potilaiden, joilla kehittyy PIS TEVAR:n jälkeen, tuloksen parantamiseen.

Tutkimuksen tavoitteet ovat: 1. tutkia, vähentääkö preoperatiivinen metyyliprednisolonin antaminen (yksittäisenä bolusannoksena 30 mg/kg painosta) postimplantaatio-oireyhtymän esiintyvyyttä ensimmäisten 5 päivän aikana TEVAR:n jälkeen; 2. tutkia preoperatiivisen metyyliprednisolonin antamisen vaikutusta sydänlihasvaurion esiintyvyyden vähentämiseen välittömästi leikkauksen jälkeen, TEVAR:n jälkeen; 3. arvioida MACE-tapahtumien esiintyvyyttä sairaalahoidon aikana, kuukauden ja kahden vuoden kuluttua TEVAR-toimenpiteestä; 4. arvioida aortan remodellointiastetta CT:lla kuukauden ja kahden vuoden kuluttua TEVAR:sta; 5. arvioida muiden kirurgisten ja ei-kirurgisten komplikaatioiden esiintyvyyttä, leikkauksen jälkeisen kivun voimakkuutta (mitattuna Numeric Rating Scale - NRS:llä, 48 tunnin aikana leikkauksen jälkeen), sekä tehohoidon yksikössä oleskelun kestoa ja sairaalassaoloaikaa; 6. arvioida 30 päivän ja kokonaiskaksivuotisen kuolleisuuden.

Tämä kaksoissokko, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus suoritetaan 3 kansainvälisessä keskuksessa. Tutkimuksen arvioitu kesto on 12 kuukautta, jota seuraa lyhyen aikavälin (kuukausi) ja pitkän aikavälin (kaksi vuotta) seurantajakso. Tutkimukseen otetaan mukaan peräkkäiset yli 18-vuotiaat potilaat, jotka suorittavat suunniteltuja TEVAR-toimenpiteitä B-tyypin aorttadissektion tai rintavatsaaortan aneurysman vuoksi, joille nykyisten suositusten mukaan on määritetty endovaskulaarisen hoidon indikaatio (13), jotka kykenevät antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja joiden arvioidaan olevan saatavilla pitkän aikavälin seurantaan. Poissulkemiskriteerit sisältäisivät hätätoimenpiteet, vakavan munuaisten vajaatoiminnan olemassaolo (seerumin kreatiniini >176 µmol/L tai arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus < 30 ml/min/1,73 m²), vakavan maksan vajaatoiminnan (ALT-arvo yli kaksinkertainen ylärajaan verrattuna tai bilirubiinitasot yli kaksinkertaiset viitearvoihin verrattuna), hallitsematon diabetes mellitus (paastoverensokeri yli 13,9 mmol/L, eli glykosyloitu hemoglobiini yli 8,5 %), aktiivisen infektion tai sepsiksen olemassaolo, autoimmuunisairaus, krooniset kipuoireyhtymät, todistettu allergia metyyliprednisolonille, mahahaavan tai pohjukaissuolihaavan olemassaolo, immunosuppressiivinen tai kemoterapia edellisen kolmen kuukauden aikana, aktiivinen pahanlaatuinen sairaus, sidekudosten geneettiset sairaudet, raskaus, kriittinen alaraajojen iskemia, aiempi endovaskulaarinen toimenpide aortassa, preoperatiivinen kortikosteroidien antaminen mistä tahansa syystä, merkittävästi heikentynyt kognitiivinen tila tai psyykkinen sairaus, akuutti peri-/myokardiitti, edistynyt sydämen vajaatoiminta, sekä vapaaehtoinen kieltäytyminen osallistumasta tutkimukseen. Ruumiinlämpöä mitattaisiin kolme kertaa päivässä ensimmäisten viiden leikkauksen jälkeisen päivän aikana.

Satunnaistaminen: Osallistujat satunnaistetaan kahteen ryhmään suhteessa 1:1, nimittäin: 1) koe- (metyyliprednisoloni, MP) ryhmä, ja 2) kontrolli (lume) ryhmä. Kaksoissokkoutunut satunnaistaminen suoritettaisiin tietokoneella generoitujen satunnaistuskoodien avulla tutkijan toimesta, joka ei osallistu suoraan minkään muotoon tutkimukseen sisältyvien potilaiden hoidosta. Osallistujien sijoittaminen yhteen ryhmistä paljastettaisiin vasta toimenpiteen päivänä, kaksi tuntia ennen anestesian induktiota. Tuolloin MP-ryhmän potilaat saisivat 30 mg/kg metyyliprednisolonia, liuotettuna 100 ml:aan fysiologista liuosta, hitaan intravenoosisen infuusion kautta, joka kestää 30 minuuttia. Satunnaistetut potilaat lumeryhmään saisivat 100 ml fysiologista liuosta kaksi tuntia ennen interventiota. Molemmat ryhmät saisivat selektiivisen protonipumppuentsyymin estäjän (pantopratsoli 40 mg IV, kahdesti päivässä), alkaen päivää ennen leikkausta. Kaikki muut perioperatiivisen hoidon näkökohdat ovat samat molempien ryhmien osallistujille ja standardoitu instituution protokollien mukaan. Potilaat leikataan yleisen endotrakeen anestesian tai paikallisen infiltraatioanestesian sedaation kanssa, ja kirurgiset TEVAR-protokollat sekä anestesiaprotokollat standardoidaan yhtenäisesti. Puoli tuntia ennen TEVAR-toimenpiteen alkua kaikki potilaat saisivat antibioottiprofylaksian (seftriaksoni 2 g, bolusannos) ja ondansetronin (4 mg, estämään leikkauksen jälkeistä pahoinvointia ja oksentelua). Toimenpiteen lopussa ja ensimmäisten kolmen leikkauksen jälkeisen päivän aikana potilaita seurataan arvioimaan neurologista tilaa (mukaan lukien selkäydiniskemian ilmeneminen) 2–4 tunnin välein. Jos ilmenee oireita/merkkejä, jotka viittaavat selkäydiniskemiaan, asetettaisiin katetri CSF:n dreenaukseen, ja CSF-paine pidetään alueella 10–12 mmHg, enimmäisdreenauksella 20 ml/h. Lisäksi potilaille, joilla on korkea riski selkäydiniskemian esiintymiselle (rinta-aortan päällekkäisyys yli 15–20 mm pituudelta, aiempi avoimen aorttaleikkauksen, vaarantunut lantion perfuusio – ahtauma tai okluusio yhteisessä tai sisäisessä nivelvaltimossa, ahtauma tai okluusio selkäranka valtimossa, suunniteltu vasemman solisvaltimon päällekkäisyys, tai kun potilas arvioidaan korkean riskin toimijan toimesta), katetri asetettaisiin preoperatiivisesti (profylaktisesti). Perifeerista laskimoverestä otettaisiin näytteitä kaikilta potilailta kiinnostavien biokemiallisten parametrien arviointia varten ensimmäisten viiden leikkauksen jälkeisen päivän aikana, mikä standardien välttämättömien analyysien lisäksi sisältäisi: leukosyyttien kokonaismäärän, C-reaktiivisen proteiinin, fibrinogeenin, D-dimeerin ja herkän troponiini I:n (hs-TnI) tason päivää ennen TEVAR:ia, ja ensimmäisten kolmen päivän aikana toimenpiteen jälkeen (6 h, 24 h ja 72 h TEVAR:n jälkeen).

Datan keruu: Perusdemografisia, antropometrisiä ja kliinisesti kiinnostavia tietoja (mukaan lukien tiedot nykyisestä sairaudesta, komorbiditeeteista, tupakointitilasta, preoperatiivisesta kroonisesta hoidosta, sekä standardilaboratorio- ja koagulaatioparametreista) kerättäisiin potilashaastatteluiden ja/tai sairauskertomusten tarkastelun kautta. Toimenpiteen aikaisiin ja leikkauksen jälkeisiin kulkuun liittyvät tiedot (mukaan lukien oleskelun kesto tehohoidon yksikössä, leikkauksen jälkeiset komplikaatiot, sairaalakuolleisuus jne.) saadaan sairaalan dokumentaation ja klinikan päivittäiseen työhön sisältyvän tietokannan perusteella. Lyhyen aikavälin (kuukausi) ja pitkän aikavälin (vuosi TEVAR:n jälkeen) uhkaan liittyvät tiedot kerättäisiin haastatteluiden ja lääketieteellisen dokumentaation kautta säännöllisesti suunnitelluissa seurantatutkimuksissa. Postimplantaatio-oireyhtymä määriteltäisiin kohonneen ruumiinlämmön (>38,0 °C) esiintymiseksi, leukosytoosin (12 000/mm³) läsnäololla ja C-reaktiivisen proteiinin tason nousulla (>10 g/L) ensimmäisten kolmen leikkauksen jälkeisen päivän aikana, negatiivisista veriviljelyistä huolimatta (2). MACE-tapahtumat määriteltäisiin yhdistetyksi tulokseksi, joka sisältää sydäninfarktin, akuutin sydämen vajaatoiminnan, pahanlaatuiset rytmihäiriöt ja sydän- ja verisuonikuoleman esiintymisen. Sydänlihasvaurio tarkoittaisi hs-TnI-tason nousua yli 99. persentiilin yläviitearvosta, eli potilailla, joilla on krooninen sydänlihasvaurio (alun perin kohonneet arvot tästä sydänbiomarkerista), otetaan huomioon vain akuutti sydänlihasvaurio – nousu ja/tai lasku yli 20 % perusarvosta, ilman kliinisiä merkkejä akuutista sydänlihasiskemiasta (14). Kivun voimakkuuteen liittyvät tiedot kerättäisiin säännöllisin väliajoin (kerran 24 tunnin aikana), ensimmäisten kolmen leikkauksen jälkeisen päivän aikana, jolloin potilas vastaisi kysymykseen kivun voimakkuudesta asteikolla 0 (ei kipua) – 10 (mahdollisimman paha kipu) Numeerisen kipuasteikon mukaan. Uudelleeninterventio määriteltäisiin potilaan uudelleenleikkaukseksi ensimmäisten 48 tunnin aikana leikkauksen jälkeen akuutin verenvuodon tai tromboosin esiintymisen vuoksi. Leikkauksen jälkeiset keuhkokomplikaatiot määriteltäisiin hengityshäiriöiden esiintymiseksi välittömässä leikkauksen jälkeisessä vaiheessa, nimittäin: hypoksemia, hyperkapnia, akuutti bronkospasmi, laryngospasmi, pneumotoraksi, keuhkoödeema, keuhkokuume, pleuraefuusio, pitkittynyt mekaaninen keuhkoventilaatio (>48 h), akuutti hengitysdistressioireyhtymä ja tarve uudelleenintubaatioon hengitysvajavuuden vuoksi. Neurologiset komplikaatiot sisältäisivät aivoverenkiertohäiriön, ohimenevä iskeemian ja muut neurologiset häiriöt. Ruoansulatuselimistön komplikaatiot sisältäisivät ripulin, hematemeesin tai melenan. Leikkauksen jälkeisen akuutin munuaisten vajaatoiminnan diagnoosi tehtäisiin KDIGO-suositusten (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) mukaisesti seerumin kreatiniinitason nousuna ≥ 26,5 µmol/L 48 tunnin aikana, tai kreatiniinin alkuarvon nousuna ≥ 1,5-kertaiseksi, joka tiedetään tai oletetaan tapahtuneen edellisen seitsemän päivän aikana, tai diureesi < 0,5 ml/kg/h kuuden tunnin aikana (15). Paikallinen haavainfektio määriteltäisiin punoituksen, kivun ja/tai dreenauksen esiintymiseksi leikkauskohdassa, infektio-parametrien nousulla, ilman tai kuumeella > 38 °C. Leikkauksen jälkeinen hemodynaaminen epävakaus määritellään hypertonian (systolisen verenpaineen nousu yli 180 mmHg, vaatien terapeuttisia toimenpiteitä) ja/tai hypotonian (systolisen verenpaineen lasku alle 90 mmHg, myös vaatien terapeuttisia toimenpiteitä) esiintymiseksi, ilman tai sydämen rytmihäiriöiden kanssa. Tässä tutkimuksessa otetaan huomioon leikkauksen jälkeisen deliriumin esiintyminen, kuten American Psychiatric Association (APA) DSM-5-kriteerit vuodelta 2013 määrittelevät, ja dokumentaation olemassaolo neuroleptikoiden käytöstä (16). Oleskelun kesto tehohoidon yksikössä tarkoittaisi aikaa leikkaussalista poistumisesta potilaan siirtoon puolitehoon, kun taas sairaalassaoloaika määriteltäisiin aikaiseksi sairaalaan tulosta sairaalasta kotiutumiseen.

Otoskoko ja tehon laskenta: Otoskoon arvio perustui odotettuun PIS:n esiintyvyyteen ja interventiotoimenpiteen haluttuun terapeuttiseen vaikutukseen. Saatavissa olevan kirjallisuuden mukaan PIS:n esiintyvyys TEVAR:n jälkeen on noin 30 % potilailla, jotka eivät saa tulehdusta ehkäisevää profylaksiaa. Metyyliprednisolonin käytön odotetaan johtavan 50 %:n suhteelliseen vähenemiseen PIS:n esiintyvyydessä, mikä johtaa 15 %:n absoluuttiseen esiintyvyyteen koe-ryhmässä. Halutun eron havaitsemiseksi ryhmien välillä todennäköisyydellä 80 %, merkitsevyystasolla 5 % ja potilaiden tasaisella jakautumisella molempiin ryhmiin (1:1) laskettiin, että vaadittu otoskoko on yhteensä 158 osallistujaa (79 per ryhmä). Ottaen huomioon vetäytymismahdollisuuden, häviämisen seurantajakson aikana tai muut syyt poissulkemiseen, mikä voisi johtaa jopa 10 %:n osallistujien poissulkemiseen tutkimuksesta, lopullinen otoskoko on 174 potilasta (87 per ryhmä).