STEROÏDENBEHANDELING OM POSTIMPLANTATIESYNDROOM TE VOORKOMEN NA THORACALE ENDOVASCULAIRE AORTAREPARATIE (STOP TEVAR PIS)

Postimplantatiesyndroom (PIS) is een veelvoorkomende en klinisch belangrijke complicatie na thoracale endovasculaire aorta reparatie (TEVAR). Hoewel de incidentie van PIS na endovasculaire ingrepen sterk varieert van 2% tot 100%, (1, 2) kan volgens de meeste onderzoeken naar dit onderwerp deze entiteit worden waargenomen bij ongeveer een derde van de patiënten na TEVAR. (3-5) PIS wordt gekenmerkt door een sterke systemische ontstekingsreactie op de stent-graft implantatie en manifesteert zich door griepachtige symptomen, waaronder koorts, verhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogde niveaus van acute fase-eiwitten en vermoeidheid, maar zonder een duidelijke inflammatoire en infectieuze oorzaak. Bovendien is aangetoond dat PIS geassocieerd is met een verlengd ziekenhuisverblijf en een verhoogd risico op postoperatieve complicaties, waaronder acuut nierletsel, postoperatieve delirium en verhoogde postoperatieve pijnscores. Recentelijk is er toenemend bewijs dat PIS geassocieerd is met een verhoogd risico op belangrijke nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE) en perioperatief myocardletsel, wat significante langetermijngevolgen kan hebben. (6, 7) Ondanks dit alles zijn de pathohistologische mechanismen van PIS niet volledig opgehelderd, en zijn de beschikbare therapeutische opties voor preventie en behandeling beperkt. (8) Het is aangetoond dat de toediening van glucocorticoïden kan bijdragen aan het verminderen van de incidentie van PIS na endovasculaire ingrepen op de abdominale aorta (EVAR), vanwege hun krachtige ontstekingsremmende effecten die de reactie van het lichaam op stent-graft implantatie moduleren. (9, 10) Aangezien PIS een vorm is van niet-specifieke systemische ontstekingsreactie op een vreemd lichaam, vergezeld van mechanische schade aan het endotheel, kunnen glucocorticoïden preventief werken door de productie van cytokinen (bijv. IL-6, TNF-α) te remmen, de capillaire permeabiliteit te verminderen, het leukocytenmembraan te stabiliseren en de expressie van adhesiemoleculen te verminderen. Observationele studies suggereren dat preoperatieve toediening van methylprednisolon of hydrocortison kan leiden tot een vermindering van de incidentie van PIS, lagere CRP-waarden en een kortere duur van de febriele respons na TEVAR- en EVAR-procedures. (11, 12) Echter, voor patiënten die TEVAR ondergaan, zijn hedendaagse literatuurgegevens beperkt en afkomstig van observationele studies. Tot op heden zijn er geen hoogwaardige klinische studies die hebben onderzocht of preoperatieve toediening van glucocorticoïden de incidentie van PIS en de daarmee geassocieerde slechtere behandeluitkomsten na TEVAR kan verminderen. Deze gerandomiseerde gecontroleerde studie is ontworpen om het effect van glucocorticoïdtoediening op het verminderen van de incidentie en het verbeteren van de uitkomst van patiënten die PIS ontwikkelen na TEVAR te onderzoeken.

De doelen van de studie zijn: 1. onderzoeken of preoperatieve toediening van methylprednisolon (in een enkele bolusdosis van 30 mg/kg lichaamsgewicht) de frequentie van postimplantatiesyndroom in de eerste 5 dagen na TEVAR vermindert; 2. onderzoeken wat de impact is van preoperatieve toediening van methylprednisolon op het verminderen van de incidentie van myocardletsel direct postoperatief, na TEVAR; 3. de frequentie van MACE beoordelen tijdens ziekenhuisopname, een maand en twee jaar na de TEVAR-procedure; 4. de mate van aorta-remodellering beoordelen door CT na één maand en twee jaar na TEVAR; 5. de frequentie van andere chirurgische en niet-chirurgische complicaties evalueren, de intensiteit van postoperatieve pijn (gemeten met behulp van de Numerieke Beoordelingsschaal - NRS, gedurende 48 uur postoperatief), evenals de duur van het verblijf op de Intensive Care en de duur van het ziekenhuisverblijf; 6. de 30-dagen en totale 2-jaars mortaliteit schatten.

Deze dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie zal worden uitgevoerd op 3 internationale centra. De geschatte duur van de studie is 12 maanden, gevolgd door een periode van kortetermijn (één maand) en langetermijn (twee jaar) follow-up. De studie zal opeenvolgende patiënten ouder dan 18 jaar omvatten die electieve TEVAR-procedures ondergaan voor aorta dissectie type B of thoracoabdominal aorta-aneurysma, bij wie, volgens de huidige richtlijnen, een indicatie voor endovasculaire behandeling is vastgesteld, (13) die in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven, en waarvan wordt geschat dat ze beschikbaar zijn voor langetermijnfollow-up. Uitsluitingscriteria omvatten spoedprocedures, het bestaan van ernstig nierfalen (serumcreatinine >176 µmol/L of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 mL/min/1.73 m2), ernstig leverfalen (ALT-waarde meer dan tweemaal de bovengrens of bilirubinewaarden meer dan tweemaal de referentiewaarden), ongecontroleerde diabetes mellitus (nuchtere glykemie boven 13,9 mmol/L, d.w.z. de waarde geglycosyleerd hemoglobine boven 8,5%), het bestaan van actieve infectie of sepsis, auto-immuunziekte, chronische pijnsyndromen, bewezen allergie voor methylprednisolon, het bestaan van maag- of duodenumulcus, immunosuppressiva of chemotherapie in de voorgaande drie maanden, actieve maligne ziekte, genetische ziekten van bindweefsel, zwangerschap, kritieke ischemie van de onderste ledematen, eerdere endovasculaire procedure op de aorta, preoperatieve toediening van corticosteroïden om welke reden dan ook, significant verminderde cognitieve status of psychiatrische ziekte, acute peri-/myocarditis, gevorderd hartfalen, evenals vrijwillige weigering om deel te nemen aan de studie. De lichaamstemperatuur zal driemaal per dag worden gemeten gedurende de eerste vijf postoperatieve dagen.

Randomisatie: Proefpersonen worden gerandomiseerd in twee groepen, in een 1:1 verhouding, namelijk: 1) experimentele (methylprednisolon, MP) groep, en 2) controle (placebo) groep. Dubbelblinde randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van door een computer gegenereerde randomisatiecodes door een onderzoeker, die niet direct deelneemt aan enige vorm van behandeling van patiënten die in de studie zijn opgenomen. De toewijzing van proefpersonen aan een van de groepen wordt alleen onthuld op de dag van de procedure, twee uur vóór inductie van anesthesie. Op dat moment ontvangen patiënten in de MP-groep 30 mg/kg methylprednisolon, opgelost in 100 mL zoutoplossing, via langzame intraveneuze infusie gedurende 30 minuten. Patiënten gerandomiseerd naar de placebogroep ontvangen 100 mL fysiologische oplossing twee uur vóór de interventie. Beide groepen ontvangen een selectieve protonpompremmer (pantoprazol 40 mg IV, tweemaal daags), te beginnen de dag vóór de operatie. Alle andere aspecten van perioperatieve behandeling zullen hetzelfde zijn voor proefpersonen uit beide groepen en gestandaardiseerd volgens institutionele protocollen. Patiënten worden geopereerd onder algehele endotracheale anesthesie of onder lokale infiltratieve anesthesie met sedatie, en chirurgische TEVAR-protocollen en anesthesieprotocollen worden uniform gestandaardiseerd. Een half uur vóór de start van de TEVAR-procedure ontvangen alle patiënten antibiotische profylaxe (ceftriaxon 2g, bolusdosis) en ondansetron (4 mg, ter preventie van postoperatieve misselijkheid en braken). Aan het einde van de procedure en gedurende de eerste drie postoperatieve dagen worden patiënten gecontroleerd om de neurologische status (inclusief het optreden van spinale ischemie) elke 2-4 uur te beoordelen. In geval van symptomen/tekenen die wijzen op spinale ischemie, wordt een katheter voor CSF-drainage geplaatst, en wordt de CSF-druk gehandhaafd in het bereik van 10-12 mmHg, met een maximale drainage van 20 ml/u. Ook bij patiënten met een hoog risico op het optreden van spinale ischemie (overlapping van de thoracale aorta over 15-20 mm in lengte, eerdere open aortachirurgie, gecompromitteerde bekkenperfusie - vernauwde of afgesloten arteria iliaca communis of interna, vernauwde of afgesloten arteria vertebralis, geplande overlap van de arteria subclavia sinistra, of wanneer de patiënt door de operateur als hoogrisico wordt beoordeeld) wordt de katheter preoperatief (profylactisch) geplaatst. Perifeer veneus bloed wordt afgenomen van alle patiënten voor de evaluatie van biochemische parameters van belang, gedurende de eerste vijf postoperatieve dagen, die, naast de standaard noodzakelijke analyses, omvatten: het totale aantal leukocyten, het niveau van C-reactief eiwit, fibrinogeen, D-dimeer en hooggevoelig troponine I (hs-TnI) de dag vóór TEVAR, en de eerste drie dagen na de procedure (6u, 24u en 72u na TEVAR).

Gegevensverzameling: Basale demografische, antropometrische en klinische gegevens van belang (inclusief gegevens over huidige ziekte, comorbiditeiten, rookstatus, preoperatieve chronische therapie, evenals standaard laboratorium- en stollingsparameters) worden verzameld via patiëntinterviews en/of beoordeling van medische dossiers. Gegevens met betrekking tot het intraoperatieve en postoperatieve beloop (inclusief de duur van het verblijf op de ICU, postoperatieve complicaties, intramurale mortaliteit, etc.) worden verkregen op basis van medische documentatie en de database die is opgenomen in het dagelijkse werk van de Kliniek. Gegevens met betrekking tot de periode van kortetermijn (één maand) en langetermijn (één jaar na TEVAR) dreiging worden verzameld via interviews en medische documentatie tijdens regelmatig geplande follow-up onderzoeken. Postimplantatiesyndroom wordt gedefinieerd als het optreden van verhoogde lichaamstemperatuur (>38,0°C), met de aanwezigheid van leukocytose (12.000/mm³), en een toename van het niveau van C-reactief eiwit (>10g/L) gedurende de eerste drie dagen postoperatief, ondanks negatieve bloedkweken. (2) MACE-gebeurtenissen worden gedefinieerd als een samengestelde uitkomst die het optreden van myocardinfarct, acuut hartfalen, maligne ritmestoornissen en cardiovasculaire dood omvat. Myocardletsel impliceert een toename van het niveau van hs-TnI boven het 99e percentiel van de bovengrens van de referentielimiet, d.w.z. bij patiënten met chronisch myocardletsel (initieel verhoogde waarden van deze cardiale biomarker), wordt alleen acuut myocardletsel overwogen - een toename en/of afname van meer dan 20% ten opzichte van de basale waarde, zonder klinische tekenen van acute myocardischemie. (14) Gegevens met betrekking tot pijnintensiteit worden verzameld op regelmatige tijdstippen (één keer per 24u), de eerste drie postoperatieve dagen, waarbij de patiënt een vraag beantwoordt over pijnintensiteit op een schaal van 0 (geen pijn) tot 10 (ergst mogelijke pijn) volgens de Numerieke Pijnschaal. Re-interventie wordt gedefinieerd als re-operatie van een bepaalde patiënt binnen de eerste 48 uur na de operatie vanwege het optreden van acute bloeding of trombose. Postoperatieve pulmonale complicaties worden gedefinieerd als het optreden van respiratoire stoornissen in de directe postoperatieve periode, namelijk: hypoxemie, hypercapnie, acute bronchospasme, laryngospasme, pneumothorax, longoedeem, pneumonie, pleura-effusie, verlengde mechanische longventilatie (>48u), acuut respiratoir distress syndroom, en de noodzaak tot re-intubatie van de trachea vanwege respiratoire insufficiëntie. Neurologische complicaties omvatten cerebrovasculair insult, voorbijgaande ischemische aanval en andere neurologische aandoeningen. Complicaties van het spijsverteringsstelsel omvatten diarree, hematemese of melena. De diagnose van postoperatief acuut nierfalen wordt gesteld in overeenstemming met de KDIGO-richtlijnen (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) als een toename van het niveau van serumcreatinine met ≥ 26,5 µmol/L gedurende 48u, of een toename van de initiële waarde van creatinine met ≥ 1,5 keer waarvan bekend is of wordt aangenomen dat deze heeft plaatsgevonden in de voorgaande zeven dagen, of diurese < 0,5 ml/kg/u gedurende zes uur. (15) Lokale wondinfectie wordt gedefinieerd als het verschijnen van roodheid, pijn en/of drainage op de incisieplaats, met een toename van de infectieparameters, met of zonder temperatuur > 38°C. Postoperatieve hemodynamische instabiliteit wordt gedefinieerd als het optreden van hypertensie (een stijging van de systolische bloeddruk boven 180 mmHg, waarvoor therapeutische maatregelen nodig zijn) en/of hypotensie (een daling van de systolische bloeddruk onder 90 mmHg, ook waarvoor therapeutische maatregelen nodig zijn), met of zonder hartritmestoornissen. Voor deze studie wordt het optreden van postoperatief delirium overwogen, zoals gedefinieerd door de American Psychiatric Association (APA) DSM-5-criteria uit 2013, en het bestaan van documentatie over het gebruik van neuroleptica. (16) De duur van het verblijf op de Intensive Care betekent de tijd vanaf het verlaten van de operatiekamer tot de ontslag van de patiënt naar semi-intensieve zorg, terwijl de duur van de ziekenhuisopname wordt gedefinieerd als de tijd die is verstreken vanaf opname tot ziekenhuisontslag.

Steekproefomvang en powerberekening: Schatting van de steekproefomvang was gebaseerd op de verwachte incidentie van PIS en het gewenste therapeutische effect van de interventie. Volgens de beschikbare literatuur is de incidentie van PIS na TEVAR ongeveer 30% bij patiënten die geen ontstekingsremmende profylaxe krijgen. Het gebruik van methylprednisolon wordt verwacht te leiden tot een relatieve vermindering van 50% in de incidentie van PIS, resulterend in een absolute frequentie van 15% in de experimentele groep. Om het gewenste verschil tussen de groepen waar te nemen met een waarschijnlijkheid van 80%, op een significantieniveau van 5%, en een gelijke verdeling van patiënten in beide groepen (1:1), werd berekend dat de vereiste steekproefomvang in totaal 158 proefpersonen is (79 per groep). Rekening houdend met de mogelijkheid van terugtrekking, verlies tijdens de follow-upperiode, of andere redenen voor uitsluiting, wat kan resulteren in tot 10% van de proefpersonen die worden uitgesloten van de studie, is de definitieve steekproefomvang 174 patiënten (87 per groep).