СТЕРОИДНАЯ ТЕРАПИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСТИМПЛАНТАЦИОННОГО СИНДРОМА ПОСЛЕ ТОРАКОАБДОМИНАЛЬНОГО ЭНДОВАСКУЛЯРНОГО ПРОТЕЗИРОВАНИЯ АОРТЫ (STOP TEVAR PIS)

Постимплантационный синдром (ПИС) является частым и клинически значимым осложнением после торакального эндоваскулярного протезирования аорты (ТЭПА). Хотя частота ПИС после эндоваскулярных процедур широко варьирует от 2% до 100% (1, 2), согласно большинству исследований по данной теме, это состояние может отмечаться примерно у одной трети пациентов после ТЭПА. (3-5) ПИС характеризуется выраженным системным воспалительным ответом на имплантацию стент-графта и проявляется гриппоподобными симптомами, включающими лихорадку, повышение количества лейкоцитов, увеличение уровня белков острой фазы и утомляемость, но без явной воспалительной и инфекционной причины. Кроме того, было показано, что ПИС ассоциирован с удлинением срока госпитализации и повышенным риском послеоперационных осложнений, включая острое повреждение почек, послеоперационный делирий и увеличение показателей послеоперационной боли. В последнее время появляется всё больше данных о том, что ПИС связан с повышенным риском основных неблагоприятных сердечных событий (MACE) и периоперационного повреждения миокарда, что может иметь значительные долгосрочные последствия. (6, 7) Несмотря на всё это, патофизиологические механизмы ПИС до конца не выяснены, а доступные терапевтические возможности для профилактики и лечения ограничены. (8) Было продемонстрировано, что введение глюкокортикоидов может способствовать снижению частоты ПИС после эндоваскулярных процедур на брюшной аорте (ЭПБА) благодаря их мощному противовоспалительному действию, модулирующему реакцию организма на имплантацию стент-графта. (9, 10) Поскольку ПИС представляет собой форму неспецифической системной воспалительной реакции на инородное тело, сопровождающейся механическим повреждением эндотелия, глюкокортикоиды могут действовать профилактически, подавляя продукцию цитокинов (например, IL-6, TNF-α), снижая проницаемость капилляров, стабилизируя мембрану лейкоцитов и уменьшая экспрессию молекул адгезии. Наблюдательные исследования позволяют предположить, что предоперационное введение метилпреднизолона или гидрокортизона может приводить к снижению частоты ПИС, более низким уровням СРБ и более короткой продолжительности лихорадочной реакции после процедур ТЭПА и ЭПБА. (11, 12) Однако для пациентов, подвергающихся ТЭПА, современные литературные данные ограничены и происходят из наблюдательных исследований. На сегодняшний день отсутствуют высококачественные клинические исследования, изучавшие, может ли предоперационное введение глюкокортикоидов снизить частоту ПИС и связанных с ним худших исходов лечения после ТЭПА. Это рандомизированное контролируемое исследование было разработано для изучения влияния введения глюкокортикоидов на снижение частоты и улучшение исхода у пациентов, у которых развивается ПИС после ТЭПА.

Целями исследования являются: 1. изучить, снижает ли предоперационное введение метилпреднизолона (однократной болюсной дозой 30 мг/кг массы тела) частоту постимплантационного синдрома в первые 5 дней после ТЭПА; 2. изучить влияние предоперационного введения метилпреднизолона на снижение частоты повреждения миокарда непосредственно после операции, после ТЭПА; 3. оценить частоту MACE во время госпитализации, через один месяц и через два года после процедуры ТЭПА; 4. оценить степень ремоделирования аорты по данным КТ через один месяц и два года после ТЭПА; 5. оценить частоту других хирургических и нехирургических осложнений, интенсивность послеоперационной боли (измеряемой с использованием Числовой рейтинговой шкалы - NRS, в течение 48 часов после операции), а также продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и длительность госпитализации; 6. оценить 30-дневную и общую 2-летнюю смертность.

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование будет проводиться в 3 международных центрах. Расчетная продолжительность исследования составляет 12 месяцев с последующим периодом краткосрочного (один месяц) и долгосрочного (два года) наблюдения. В исследование будут включены последовательные пациенты старше 18 лет, которым проводятся плановые процедуры ТЭПА по поводу расслоения аорты типа B или торакоабдоминальной аневризмы аорты, у которых, согласно текущим рекомендациям, установлено показание к эндоваскулярному лечению (13), которые способны дать информированное согласие и у которых предполагается возможность долгосрочного наблюдения. Критериями исключения будут являться экстренные процедуры, наличие тяжелой почечной недостаточности (сывороточный креатинин >176 мкмоль/л или расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1.73 м²), тяжелая печеночная недостаточность (значение АЛТ более чем в два раза выше верхней границы нормы или уровень билирубина более чем в два раза выше референсных значений), неконтролируемый сахарный диабет (гликемия натощак выше 13.9 ммоль/л, т.е. значение гликированного гемоглобина свыше 8.5%), наличие активной инфекции или сепсиса, аутоиммунное заболевание, хронические болевые синдромы, доказанная аллергия на метилпреднизолон, наличие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, иммуносупрессивная или химиотерапия в предыдущие три месяца, активное злокачественное заболевание, генетические заболевания соединительной ткани, беременность, критическая ишемия нижних конечностей, предыдущая эндоваскулярная процедура на аорте, предоперационное введение кортикостероидов по любой причине, значительно нарушенный когнитивный статус или психическое заболевание, острый пери-/миокардит, тяжелая сердечная недостаточность, а также добровольный отказ от участия в исследовании. Температура тела будет измеряться три раза в день в течение первых пяти послеоперационных дней.

Рандомизация: Субъекты будут рандомизированы в две группы в соотношении 1:1, а именно: 1) экспериментальная (метилпреднизолон, МП) группа и 2) контрольная (плацебо) группа. Двойная слепая рандомизация будет выполнена с использованием компьютерно-сгенерированных кодов рандомизации исследователем, не принимающим непосредственного участия ни в одной форме лечения пациентов, включенных в исследование. Распределение субъектов в одну из групп будет раскрыто только в день процедуры, за два часа до индукции анестезии. В это время пациенты группы МП получат 30 мг/кг метилпреднизолона, растворенного в 100 мл физиологического раствора, путем медленной внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получат 100 мл физиологического раствора за два часа до вмешательства. Обе группы будут получать селективный ингибитор протонной помпы (пантопразол 40 мг в/в, два раза в день), начиная с дня перед операцией. Все остальные аспекты периоперационного лечения будут одинаковыми для субъектов из обеих групп и стандартизированы в соответствии с институциональными протоколами. Пациенты будут оперироваться под общей эндотрахеальной анестезией или под местной инфильтрационной анестезией с седацией, а хирургические протоколы ТЭПА и протоколы анестезии будут единообразно стандартизированы. За полчаса до начала процедуры ТЭПА все пациенты получат антибиотикопрофилактику (цефтриаксон 2г, болюсная доза) и ондансетрон (4 мг, для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты). По окончании процедуры и в течение первых трех послеоперационных дней пациенты будут находиться под наблюдением для оценки неврологического статуса (включая появление ишемии спинного мозга) каждые 2-4 часа. В случае появления симптомов/признаков, указывающих на ишемию спинного мозга, будет установлен катетер для дренирования ЦСЖ, а давление ЦСЖ будет поддерживаться в диапазоне 10-12 мм рт.ст. с максимальным дренированием 20 мл/ч. Кроме того, у пациентов с высоким риском возникновения ишемии спинного мозга (перекрытие грудной аорты на длину более 15-20 мм, предшествующая открытая операция на аорте, нарушенная перфузия таза - стенозированные или окклюзированные общие или внутренние подвздошные артерии, стенозированные или окклюзированные позвоночные артерии, планируемое перекрытие левой подключичной артерии или когда оператор оценивает пациента как высокого риска) катетер будет установлен предоперационно (профилактически). Периферическая венозная кровь будет взята у всех пациентов для оценки интересующих биохимических параметров в течение первых пяти послеоперационных дней, что, помимо стандартных необходимых анализов, будет включать: общее количество лейкоцитов, уровень C-реактивного белка, фибриногена, D-димера и высокочувствительного тропонина I (hs-TnI) за день до ТЭПА и в первые три дня после процедуры (через 6ч, 24ч и 72ч после ТЭПА).

Сбор данных: Основные демографические, антропометрические и интересующие клинические данные (включая данные о текущем заболевании, сопутствующих патологиях, статусе курения, предоперационной хронической терапии, а также стандартные лабораторные и коагуляционные параметры) будут собраны посредством опроса пациентов и/или изучения медицинских записей. Данные, относящиеся к интраоперационному и послеоперационному течению (включая продолжительность пребывания в ОИТ, послеоперационные осложнения, внутрибольничную смертность и т.д.), будут получены на основе медицинской документации и базы данных, включенной в ежедневную работу Клиники. Данные, относящиеся к периоду краткосрочной (один месяц) и долгосрочной (один год после ТЭПА) угрозы, будут собраны посредством опросов и медицинской документации на регулярно запланированных контрольных обследованиях. Постимплантационный синдром будет определяться как возникновение повышенной температуры тела (>38.0°C) с наличием лейкоцитоза (12 000/мм³) и повышением уровня C-реактивного белка (>10 г/л) в течение первых трех дней после операции, несмотря на отрицательные посевы крови. (2) События MACE будут определяться как комбинированный исход, включающий возникновение инфаркта миокарда, острой сердечной недостаточности, злокачественных нарушений ритма и сердечно-сосудистой смерти. Повреждение миокарда будет подразумевать повышение уровня hs-TnI выше 99-го процентиля верхнего референсного предела, т.е. у пациентов с хроническим повреждением миокарда (изначально повышенные значения этого сердечного биомаркера) будет рассматриваться только острое повреждение миокарда - повышение и/или снижение более чем на 20% от базального значения, без клинических признаков острой ишемии миокарда. (14) Данные, относящиеся к интенсивности боли, будут собираться через регулярные промежутки времени (один раз в 24 часа) в первые три послеоперационных дня, при этом пациент будет отвечать на вопрос об интенсивности боли по шкале от 0 (нет боли) до 10 (самая сильная возможная боль) в соответствии с Числовой шкалой боли. Реинтервенция будет определяться как повторная операция у данного пациента в течение первых 48 часов после операции из-за возникновения острого кровотечения или тромбоза. Послеоперационные легочные осложнения будут определяться как возникновение дыхательных расстройств в непосредственном послеоперационном периоде, а именно: гипоксемия, гиперкапния, острый бронхоспазм, ларингоспазм, пневмоторакс, отек легких, пневмония, плевральный выпот, пролонгированная механическая вентиляция легких (>48ч), острый респираторный дистресс-синдром и необходимость реинтубации трахеи из-за дыхательной недостаточности. Неврологические осложнения будут включать цереброваскулярный инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие неврологические расстройства. Осложнения со стороны пищеварительной системы будут включать диарею, гематемезис или мелену. Диагноз послеоперационной острой почечной недостаточности будет устанавливаться в соответствии с рекомендациями KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) как повышение уровня сывороточного креатинина на ≥ 26.5 мкмоль/л в течение 48 часов, или увеличение исходного значения креатинина в ≥ 1.5 раза, которое, как известно или предполагается, произошло в течение предыдущих семи дней, или диурез < 0.5 мл/кг/ч в течение шести часов. (15) Местная раневая инфекция будет определяться как появление покраснения, боли и/или отделяемого в месте разреза с повышением показателей инфекции, с температурой > 38°C или без нее. Послеоперационная гемодинамическая нестабильность определяется как возникновение гипертензии (повышение систолического артериального давления выше 180 мм рт.ст., требующее терапевтических мер) и/или гипотензии (снижение систолического артериального давления ниже 90 мм рт.ст., также требующее терапевтических мер), с нарушениями сердечного ритма или без них. Для данного исследования будет учитываться возникновение послеоперационного делирия, как определено критериями Американской психиатрической ассоциации (APA) DSM-5 от 2013 года, и наличие документации об использовании нейролептиков. (16) Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии будет означать время от выхода из операционной до перевода пациента в полуинтенсивное отделение, тогда как продолжительность госпитализации будет определяться как время, прошедшее от поступления до выписки из стационара.

Расчет размера выборки и мощности: Оценка размера выборки основывалась на ожидаемой частоте ПИС и желаемом терапевтическом эффекте вмешательства. Согласно доступной литературе, частота ПИС после ТЭПА составляет примерно 30% у пациентов, не получающих противовоспалительную профилактику. Ожидается, что применение метилпреднизолона приведет к относительному снижению частоты ПИС на 50%, что составит абсолютную частоту 15% в экспериментальной группе. Для обнаружения желаемой разницы между группами с вероятностью 80%, при уровне значимости 5% и равном распределении пациентов в обеих группах (1:1), было рассчитано, что требуемый размер выборки составляет в общей сложности 158 субъектов (79 на группу). Учитывая возможность выбытия, потери в период наблюдения или других причин для исключения, которые могут привести к исключению из исследования до 10% субъектов, окончательный размер выборки составляет 174 пациента (87 на группу).