TRATAMIENTO CON ESTEROIDES PARA PREVENIR EL SÍNDROME POSTIMPLANTACIÓN DE LA REPARACIÓN ENDOVASCULAR AÓRTICA TORÁCICA (STOP TEVAR PIS)

El síndrome postimplantación (SPI) es una complicación común y clínicamente importante tras la reparación endovascular de la aorta torácica (TEVAR). Aunque la incidencia del SPI tras procedimientos endovasculares varía ampliamente del 2% al 100%, (1, 2) según la mayoría de los estudios que investigan este tema, esta entidad puede observarse en aproximadamente un tercio de los pacientes tras el TEVAR. (3-5) El SPI se caracteriza por una fuerte respuesta inflamatoria sistémica a la implantación del stent-graft y se manifiesta con síntomas similares a los de la gripe, que incluyen fiebre, aumento del recuento de glóbulos blancos, aumento de los niveles de proteínas de fase aguda y fatiga, pero sin una causa inflamatoria e infecciosa clara. Además, se ha demostrado que el SPI está asociado con una estancia hospitalaria prolongada y un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias, incluyendo lesión renal aguda, delirio postoperatorio y mayores puntuaciones de dolor postoperatorio. Recientemente, hay evidencia creciente de que el SPI está asociado con un mayor riesgo de eventos cardíacos adversos mayores (MACE) y lesión miocárdica perioperatoria, lo que puede tener consecuencias significativas a largo plazo. (6, 7) A pesar de todo esto, los mecanismos patohistológicos del SPI no han sido completamente dilucidados, y las opciones terapéuticas disponibles para la prevención y el tratamiento son limitadas. (8) Se ha demostrado que la administración de glucocorticoides puede contribuir a reducir la incidencia del SPI después de procedimientos endovasculares en la aorta abdominal (EVAR), debido a sus potentes efectos antiinflamatorios que modulan la respuesta del cuerpo a la implantación del stent-graft. (9, 10) Dado que el SPI es una forma de reacción inflamatoria sistémica inespecífica a un cuerpo extraño, acompañada de daño mecánico al endotelio, los glucocorticoides pueden actuar preventivamente inhibiendo la producción de citoquinas (por ejemplo, IL-6, TNF-α), reduciendo la permeabilidad capilar, estabilizando la membrana de los leucocitos y reduciendo la expresión de moléculas de adhesión. Estudios observacionales sugieren que la administración preoperatoria de metilprednisolona o hidrocortisona puede conducir a una reducción en la incidencia del SPI, niveles más bajos de PCR y una duración más corta de la respuesta febril después de los procedimientos TEVAR y EVAR. (11, 12) Sin embargo, para los pacientes sometidos a TEVAR, los datos de la literatura contemporánea son limitados y provienen de estudios observacionales. Hasta la fecha, no hay estudios clínicos de alta calidad que hayan investigado si la administración preoperatoria de glucocorticoides puede reducir la incidencia del SPI y sus peores resultados de tratamiento asociados tras el TEVAR. Este ensayo controlado aleatorizado fue diseñado para investigar el efecto de la administración de glucocorticoides en la reducción de la incidencia y la mejora del resultado de los pacientes que desarrollan SPI después del TEVAR.

Los objetivos del estudio son: 1. examinar si la administración preoperatoria de metilprednisolona (en una dosis única en bolo de 30 mg/kg de peso corporal) reduce la frecuencia del síndrome postimplantación en los primeros 5 días después del TEVAR; 2. examinar el impacto de la administración preoperatoria de metilprednisolona en la reducción de la incidencia de lesión miocárdica inmediatamente después de la operación, tras el TEVAR; 3. evaluar la frecuencia de MACE durante la hospitalización, un mes y dos años después del procedimiento TEVAR; 4. evaluar el grado de remodelación aórtica por TC después de un mes y dos años del TEVAR; 5. evaluar la frecuencia de otras complicaciones quirúrgicas y no quirúrgicas, la intensidad del dolor postoperatorio (medida utilizando la Escala de Valoración Numérica - NRS, durante 48 horas postoperatorias), así como la duración de la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos y la duración de la estancia hospitalaria; 6. estimar la mortalidad a 30 días y la mortalidad total a 2 años.

Este estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo se llevará a cabo en 3 centros internacionales. La duración estimada del estudio es de 12 meses, seguida de un período de seguimiento a corto plazo (un mes) y a largo plazo (dos años). El estudio incluirá pacientes consecutivos mayores de 18 años que se sometan a procedimientos TEVAR electivos por disección aórtica tipo B o aneurisma de la aorta toracoabdominal, en quienes, según las guías actuales, se ha establecido una indicación para el tratamiento endovascular, (13) que sean capaces de dar consentimiento informado, y que se estime que estarán disponibles para el seguimiento a largo plazo. Los criterios de exclusión incluirían procedimientos de emergencia, la existencia de insuficiencia renal grave (creatinina sérica >176 µmol/L o tasa de filtración glomerular estimada < 30 mL/min/1.73 m2), insuficiencia hepática grave (valor de ALT más del doble del límite superior o niveles de bilirrubina más del doble de los valores de referencia), diabetes mellitus no controlada (glucemia en ayunas por encima de 13.9 mmol/L, es decir, valor de hemoglobina glucosilada superior al 8.5%), existencia de infección activa o sepsis, enfermedad autoinmune, síndromes de dolor crónico, alergia probada a la metilprednisolona, existencia de úlcera gástrica o duodenal, inmunosupresión o quimioterapia en los tres meses anteriores, enfermedad maligna activa, enfermedades genéticas del tejido conectivo, embarazo, isquemia crítica de las extremidades inferiores, procedimiento endovascular previo en la aorta, administración preoperatoria de corticosteroides por cualquier razón, estado cognitivo significativamente deteriorado o enfermedad psiquiátrica, peri/miocarditis aguda, insuficiencia cardíaca avanzada, así como negativa voluntaria a participar en el estudio. La temperatura corporal se mediría tres veces al día durante los primeros cinco días postoperatorios.

Aleatorización: Los sujetos se aleatorizarán en dos grupos, en una proporción 1:1, a saber: 1) grupo experimental (metilprednisolona, MP), y 2) grupo control (placebo). La aleatorización doble ciego se realizaría utilizando códigos de aleatorización generados por computadora por un investigador, que no participa directamente en ninguna forma del tratamiento de los pacientes incluidos en el estudio. La asignación de los sujetos a uno de los grupos se revelaría solo el día del procedimiento, dos horas antes de la inducción de la anestesia. En ese momento, los pacientes del grupo MP recibirían 30 mg/kg de metilprednisolona, disuelta en 100 mL de solución salina, mediante infusión intravenosa lenta que dura 30 minutos. Los pacientes aleatorizados al grupo placebo recibirían 100 mL de solución fisiológica dos horas antes de la intervención. Ambos grupos recibirían un inhibidor selectivo de la bomba de protones (pantoprazol 40 mg IV, dos veces al día), comenzando el día antes de la cirugía. Todos los demás aspectos del tratamiento perioperatorio serán los mismos para los sujetos de ambos grupos y estandarizados según los protocolos institucionales. Los pacientes serán operados bajo anestesia general endotraqueal o bajo anestesia infiltrativa local con sedación, y los protocolos quirúrgicos de TEVAR y los protocolos de anestesia se estandarizarán uniformemente. Media hora antes del inicio del procedimiento TEVAR, todos los pacientes recibirían profilaxis antibiótica (ceftriaxona 2g, dosis en bolo) y ondansetrón (4 mg, para prevenir náuseas y vómitos postoperatorios). Al final del procedimiento y durante los primeros tres días postoperatorios, los pacientes serían monitorizados para evaluar el estado neurológico (incluyendo la aparición de isquemia de la médula espinal) cada 2-4 horas. En caso de síntomas/signos que indiquen isquemia de la médula espinal, se colocaría un catéter para drenaje de LCR, y la presión del LCR se mantendría en el rango de 10-12 mmHg, con un drenaje máximo de 20 ml/h. Además, en pacientes con alto riesgo de aparición de isquemia de la médula espinal (superposición de la aorta torácica de más de 15-20 mm de longitud, cirugía aórtica abierta previa, perfusión pélvica comprometida - arterias ilíacas comunes o internas estenosadas u ocluidas, arterias vertebrales estenosadas u ocluidas, superposición planificada de la arteria subclavia izquierda, o cuando el operador evalúe al paciente como de alto riesgo) el catéter se colocaría preoperatoriamente (profilácticamente). Se tomaría sangre venosa periférica de todos los pacientes para la evaluación de los parámetros bioquímicos de interés, durante los primeros cinco días postoperatorios, lo que, además de los análisis estándar necesarios, incluiría: el número total de leucocitos, el nivel de proteína C reactiva, fibrinógeno, dímero D y troponina I de alta sensibilidad (hs-TnI) el día antes del TEVAR, y los primeros tres días después del procedimiento (6h, 24h y 72h tras el TEVAR).

Recolección de datos: Los datos demográficos, antropométricos y clínicos básicos de interés (incluyendo datos sobre la enfermedad actual, comorbilidades, estado de tabaquismo, terapia crónica preoperatoria, así como parámetros estándar de laboratorio y coagulación) se recogerían a través de entrevistas con los pacientes y/o revisión de historias médicas. Los datos relacionados con el curso intraoperatorio y postoperatorio (incluyendo la duración de la estancia en la UCI, complicaciones postoperatorias, mortalidad intrahospitalaria, etc.) se obtendrán basándose en la documentación médica y la base de datos incluida en el trabajo diario de la Clínica. Los datos relacionados con el período de amenaza a corto plazo (un mes) y largo plazo (un año después del TEVAR) se recogerían a través de entrevistas y documentación médica en los exámenes de seguimiento programados regularmente. El síndrome postimplantación se definiría como la aparición de temperatura corporal elevada (>38.0°C), con la presencia de leucocitosis (12,000/mm³), y un aumento en el nivel de proteína C reactiva (>10g/L) durante los primeros tres días postoperatorios, a pesar de hemocultivos negativos. (2) Los eventos MACE se definirían como un resultado compuesto que incluye la aparición de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca aguda, trastornos del ritmo malignos y muerte cardiovascular. La lesión miocárdica implicaría un aumento en el nivel de hs-TnI por encima del percentil 99 del límite superior de referencia, es decir, en pacientes con lesión miocárdica crónica (valores inicialmente elevados de este biomarcador cardíaco), solo se considerará lesión miocárdica aguda - un aumento y/o disminución de más del 20% del valor basal, sin signos clínicos de isquemia miocárdica aguda. (14) Los datos relacionados con la intensidad del dolor se recogerían a intervalos regulares (una vez durante 24h), los primeros tres días postoperatorios, por lo que el paciente respondería a una pregunta sobre la intensidad del dolor en una escala de 0 (sin dolor) a 10 (el peor dolor posible) según la Escala Numérica del Dolor. La reintervención se definiría como la reoperación de un paciente dado dentro de las primeras 48 horas después de la operación debido a la aparición de sangrado agudo o trombosis. Las complicaciones pulmonares postoperatorias se definirían como la aparición de trastornos respiratorios en el período postoperatorio inmediato, a saber: hipoxemia, hipercapnia, broncoespasmo agudo, laringoespasmo, neumotórax, edema pulmonar, neumonía, derrame pleural, ventilación pulmonar mecánica prolongada (>48h), síndrome de dificultad respiratoria aguda, y la necesidad de reintubación de la tráquea debido a insuficiencia respiratoria. Las complicaciones neurológicas incluirían accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio y otros trastornos neurológicos. Las complicaciones del sistema digestivo incluirían diarrea, hematemesis o melena. El diagnóstico de insuficiencia renal aguda postoperatoria se haría de acuerdo con las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) como un aumento en el nivel de creatinina sérica de ≥ 26.5 µmol/L durante 48h, o un aumento en el valor inicial de creatinina de ≥ 1.5 veces que se sabe o se supone que ocurrió durante los siete días anteriores, o diuresis < 0.5 ml/kg/h durante seis horas. (15) La infección local de la herida se definiría como la aparición de enrojecimiento, dolor y/o drenaje en el sitio de la incisión, con un aumento en los parámetros de infección, con o sin temperatura > 38°C. La inestabilidad hemodinámica postoperatoria se define como la aparición de hipertensión (un aumento de la presión arterial sistólica por encima de 180 mmHg, que requiere medidas terapéuticas) y/o hipotensión (una disminución de la presión arterial sistólica por debajo de 90 mmHg, también requiriendo medidas terapéuticas), con o sin alteraciones del ritmo cardíaco. Para este estudio, se considerará la aparición de delirio postoperatorio, según lo definido por los criterios DSM-5 de la Asociación Psiquiátrica Americana (APA) de 2013, y la existencia de documentación sobre el uso de neurolépticos. (16) La duración de la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos significaría el tiempo desde la salida del quirófano hasta el alta del paciente a cuidados semi-intensivos, mientras que la duración de la hospitalización se definiría como el tiempo transcurrido desde el ingreso hasta el alta hospitalaria.

Tamaño de la muestra y cálculo de potencia: La estimación del tamaño de la muestra se basó en la incidencia esperada del SPI y el efecto terapéutico deseado de la intervención. Según la literatura disponible, la incidencia del SPI después del TEVAR es aproximadamente del 30% en pacientes que no reciben profilaxis antiinflamatoria. Se espera que el uso de metilprednisolona conduzca a una reducción relativa del 50% en la incidencia del SPI, resultando en una frecuencia absoluta del 15% en el grupo experimental. Para observar la diferencia deseada entre los grupos con una probabilidad del 80%, a un nivel de significancia del 5%, y una distribución igual de pacientes en ambos grupos (1:1), se calculó que el tamaño de muestra requerido es un total de 158 sujetos (79 por grupo). Considerando la posibilidad de retiro, pérdida durante el período de seguimiento u otras razones de exclusión, que podrían resultar en la exclusión de hasta el 10% de los sujetos del estudio, el tamaño de muestra definitivo es de 174 pacientes (87 por grupo).