LECZENIE STEROIDAMI ZAPOBIEGAJĄCE ZESPOŁOWI POIMPLANTACYJNEMU PO PRZEZSKÓRNYM NACZYNIOWYM NAPRAWIE TĘTNICY AORTY PIERSIOWEJ (STOP TEVAR PIS)

Zespół poimplantacyjny (PIS) jest częstym i klinicznie istotnym powikłaniem po przezskórnym wewnątrznaczyniowym zaopatrzeniu tętniaka aorty piersiowej (TEVAR). Chociaż częstość występowania PIS po zabiegach wewnątrznaczyniowych waha się w szerokim zakresie od 2% do 100%, (1, 2) według większości badań poświęconych temu tematowi, ten stan można zaobserwować u około jednej trzeciej pacjentów po TEVAR. (3-5) PIS charakteryzuje się silną ogólnoustrojową reakcją zapalną na implantację stentgraftu i objawia się grypopodobnymi objawami, które obejmują gorączkę, zwiększoną liczbę białych krwinek, podwyższony poziom białek ostrej fazy oraz zmęczenie, ale bez wyraźnej przyczyny zapalnej i infekcyjnej. Ponadto wykazano, że PIS wiąże się z przedłużonym pobytem w szpitalu i zwiększonym ryzykiem powikłań pooperacyjnych, w tym ostrego uszkodzenia nerek, pooperacyjnego majaczenia oraz zwiększonych wskaźników bólu pooperacyjnego. Ostatnio pojawia się coraz więcej dowodów, że PIS wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowych (MACE) i okołooperacyjnego uszkodzenia mięśnia sercowego, co może mieć znaczące długoterminowe konsekwencje. (6, 7) Mimo wszystko, patohistologiczne mechanizmy PIS nie zostały w pełni wyjaśnione, a dostępne opcje terapeutyczne dotyczące zapobiegania i leczenia są ograniczone. (8) Wykazano, że podanie glikokortykosteroidów może przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania PIS po zabiegach wewnątrznaczyniowych na aorcie brzusznej (EVAR), ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne, które moduluje reakcję organizmu na implantację stentgraftu. (9, 10) Ponieważ PIS jest formą nieswoistej ogólnoustrojowej reakcji zapalnej na ciało obce, towarzyszącej mechanicznemu uszkodzeniu śródbłonka, glikokortykosteroidy mogą działać prewencyjnie poprzez hamowanie produkcji cytokin (np. IL-6, TNF-α), zmniejszanie przepuszczalności naczyń włosowatych, stabilizację błony leukocytów oraz zmniejszanie ekspresji cząsteczek adhezyjnych. Badania obserwacyjne sugerują, że przedoperacyjne podanie metyloprednizolonu lub hydrokortyzonu może prowadzić do zmniejszenia częstości występowania PIS, niższych poziomów CRP i krótszego czasu trwania reakcji gorączkowej po zabiegach TEVAR i EVAR. (11, 12) Jednak dla pacjentów poddawanych TEVAR, współczesne dane literaturowe są ograniczone i pochodzą z badań obserwacyjnych. Do chwili obecnej nie ma wysokiej jakości badań klinicznych, które badałyby, czy przedoperacyjne podanie glikokortykosteroidów może zmniejszyć częstość występowania PIS i związanych z nim gorszych wyników leczenia po TEVAR. To randomizowane badanie kontrolowane zostało zaprojektowane, aby zbadać wpływ podania glikokortykosteroidów na zmniejszenie częstości występowania i poprawę wyników pacjentów, u których rozwinie się PIS po TEVAR.

Cele badania to: 1. zbadać, czy przedoperacyjne podanie metyloprednizolonu (w pojedynczej dawce bolusowej 30 mg/kg masy ciała) zmniejsza częstość zespołu poimplantacyjnego w pierwszych 5 dniach po TEVAR; 2. zbadać wpływ przedoperacyjnego podania metyloprednizolonu na zmniejszenie częstości występowania uszkodzenia mięśnia sercowego bezpośrednio po operacji, po TEVAR; 3. ocenić częstość MACE podczas hospitalizacji, miesiąc i dwa lata po zabiegu TEVAR; 4. ocenić stopień przebudowy aorty w badaniu TK po miesiącu i dwóch latach po TEVAR; 5. ocenić częstość innych powikłań chirurgicznych i niesurgicalnych, nasilenie bólu pooperacyjnego (mierzonego za pomocą Numerycznej Skali Oceny - NRS, w ciągu 48 godzin po operacji), a także długość pobytu na Oddziale Intensywnej Terapii i długość pobytu w szpitalu; 6. oszacować 30-dniową i całkowitą 2-letnią śmiertelność.

To podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie będzie prowadzone w 3 międzynarodowych ośrodkach. Szacowany czas trwania badania to 12 miesięcy, po którym nastąpi okres krótkoterminowej (miesiąc) i długoterminowej (dwa lata) obserwacji. Do badania będą włączani kolejni pacjenci w wieku powyżej 18 lat, którzy przechodzą planowe zabiegi TEVAR z powodu rozwarstwienia aorty typu B lub tętniaka aorty piersiowo-brzusznej, u których, zgodnie z aktualnymi wytycznymi, ustalono wskazanie do leczenia wewnątrznaczyniowego, (13) którzy są zdolni do wyrażenia świadomej zgody i u których szacuje się dostępność do długoterminowej obserwacji. Kryteria wykluczenia obejmowałyby zabiegi w trybie nagłym, istnienie ciężkiej niewydolności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >176 µmol/L lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1.73 m2), ciężkiej niewydolności wątroby (wartość ALT ponad dwukrotnie wyższa od górnej granicy normy lub poziom bilirubiny ponad dwukrotnie wyższy od wartości referencyjnych), niekontrolowanej cukrzycy (glikemia na czczo powyżej 13,9 mmol/L, tj. wartość hemoglobiny glikowanej powyżej 8,5%), istnienie aktywnej infekcji lub sepsy, choroby autoimmunologicznej, zespołów przewlekłego bólu, udowodnionej alergii na metyloprednizolon, istnienie wrzodu żołądka lub dwunastnicy, leczenie immunosupresyjne lub chemioterapię w ciągu ostatnich trzech miesięcy, aktywną chorobę nowotworową, choroby genetyczne tkanki łącznej, ciążę, krytyczne niedokrwienie kończyn dolnych, wcześniejszy zabieg wewnątrznaczyniowy na aorcie, przedoperacyjne podanie kortykosteroidów z jakiegokolwiek powodu, znacznie upośledzony stan poznawczy lub choroba psychiczna, ostre zapalenie osierdzia/mięśnia sercowego, zaawansowana niewydolność serca, a także dobrowolna odmowa udziału w badaniu. Temperatura ciała będzie mierzona trzy razy dziennie w ciągu pierwszych pięciu dni pooperacyjnych.

Randomizacja: Uczestnicy będą randomizowani do dwóch grup, w stosunku 1:1, a mianowicie: 1) grupa eksperymentalna (metyloprednizolon, MP) i 2) grupa kontrolna (placebo). Podwójnie ślepa randomizacja będzie przeprowadzana przy użyciu kodów randomizacyjnych generowanych komputerowo przez badacza, który nie uczestniczy bezpośrednio w żadnej formie leczenia pacjentów włączonych do badania. Przypisanie uczestników do jednej z grup będzie ujawnione dopiero w dniu zabiegu, dwie godziny przed indukcją znieczulenia. W tym czasie pacjenci w grupie MP otrzymają 30 mg/kg metyloprednizolonu, rozpuszczonego w 100 ml soli fizjologicznej, poprzez powolną dożylną infuzję trwającą 30 minut. Pacjenci zrandomizowani do grupy placebo otrzymają 100 ml roztworu fizjologicznego dwie godziny przed interwencją. Obie grupy otrzymają selektywny inhibitor pompy protonowej (pantoprazol 40 mg dożylnie, dwa razy dziennie), rozpoczynając dzień przed operacją. Wszystkie inne aspekty leczenia okołooperacyjnego będą takie same dla uczestników z obu grup i ustandaryzowane zgodnie z protokołami instytucjonalnymi. Pacjenci będą operowani w znieczuleniu ogólnym dotchawiczym lub w znieczuleniu miejscowym infiltracyjnym z sedacją, a protokoły chirurgiczne TEVAR i protokoły anestezjologiczne będą ujednolicone. Pół godziny przed rozpoczęciem procedury TEVAR wszyscy pacjenci otrzymają profilaktykę antybiotykową (ceftriakson 2g, dawka bolusowa) i ondansetron (4 mg, w celu zapobiegania pooperacyjnym nudnościom i wymiotom). Pod koniec zabiegu i w ciągu pierwszych trzech dni pooperacyjnych pacjenci będą monitorowani w celu oceny stanu neurologicznego (w tym pojawienia się niedokrwienia rdzenia kręgowego) co 2-4 godziny. W przypadku wystąpienia objawów/oznak wskazujących na niedokrwienie rdzenia kręgowego, zostanie założony cewnik do drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR), a ciśnienie PMR będzie utrzymywane w zakresie 10-12 mmHg, z maksymalnym drenażem 20 ml/h. Również u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia niedokrwienia rdzenia kręgowego (nakładanie się na aortę piersiową na długości ponad 15-20 mm, wcześniejsza otwarta operacja aorty, upośledzone ukrwienie miednicy - zwężone lub zamknięte tętnice biodrowe wspólne lub wewnętrzne, zwężone lub zamknięte tętnice kręgowe, planowane nakładanie się na tętnicę podobojczykową lewą, lub gdy operator oceni pacjenta jako wysokiego ryzyka) cewnik zostałby założony przedoperacyjnie (profilaktycznie). Z wszystkich pacjentów będzie pobierana krew żylna obwodowa do oceny interesujących parametrów biochemicznych, w ciągu pierwszych pięciu dni pooperacyjnych, co, oprócz standardowych niezbędnych analiz, obejmie: całkowitą liczbę leukocytów, poziom białka C-reaktywnego, fibrynogenu, D-dimeru oraz wysokoczułej troponiny I (hs-TnI) dzień przed TEVAR i pierwsze trzy dni po zabiegu (6h, 24h i 72h po TEVAR).

Zbieranie danych: Podstawowe dane demograficzne, antropometryczne i kliniczne będące przedmiotem zainteresowania (w tym dane dotyczące obecnej choroby, chorób współistniejących, statusu palenia tytoniu, przedoperacyjnej terapii przewlekłej, a także standardowych parametrów laboratoryjnych i koagulacyjnych) będą zbierane poprzez wywiady z pacjentami i/lub przegląd dokumentacji medycznej. Dane związane z przebiegiem śródoperacyjnym i pooperacyjnym (w tym długość pobytu na OIT, powikłania pooperacyjne, śmiertelność wewnątrzszpitalna itp.) będą uzyskiwane na podstawie dokumentacji medycznej i bazy danych włączonej w codzienną pracę Kliniki. Dane związane z okresem krótkoterminowego (miesiąc) i długoterminowego (rok po TEVAR) zagrożenia będą zbierane poprzez wywiady i dokumentację medyczną podczas regularnie zaplanowanych badań kontrolnych. Zespół poimplantacyjny będzie definiowany jako wystąpienie podwyższonej temperatury ciała (>38,0°C), z obecnością leukocytozy (12 000/mm³) i wzrostem poziomu białka C-reaktywnego (>10 g/L) w ciągu pierwszych trzech dni pooperacyjnych, pomimo ujemnych posiewów krwi. (2) Zdarzenia MACE będą definiowane jako złożony punkt końcowy, który obejmuje wystąpienie zawału mięśnia sercowego, ostrej niewydolności serca, złośliwych zaburzeń rytmu oraz zgonu sercowo-naczyniowego. Uszkodzenie mięśnia sercowego będzie oznaczać wzrost poziomu hs-TnI powyżej 99 percentyla górnej granicy referencyjnej, tj. u pacjentów z przewlekłym uszkodzeniem mięśnia sercowego (początkowo podwyższone wartości tego biomarkera sercowego), tylko ostre uszkodzenie mięśnia sercowego będzie brane pod uwagę - wzrost i/lub spadek o ponad 20% od wartości wyjściowej, bez klinicznych oznak ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. (14) Dane dotyczące natężenia bólu będą zbierane w regularnych odstępach czasu (raz na 24h), w ciągu pierwszych trzech dni pooperacyjnych, przy czym pacjent będzie odpowiadał na pytanie o natężenie bólu w skali od 0 (brak bólu) do 10 (najgorszy możliwy ból) zgodnie z Numeryczną Skalą Bólu. Reinterwencja będzie definiowana jako ponowna operacja danego pacjenta w ciągu pierwszych 48 godzin po operacji z powodu wystąpienia ostrego krwawienia lub zakrzepicy. Powikłania płucne pooperacyjne będą definiowane jako wystąpienie zaburzeń oddechowych w bezpośrednim okresie pooperacyjnym, a mianowicie: hipoksemia, hiperkapnia, ostry skurcz oskrzeli, skurcz krtani, odma opłucnowa, obrzęk płuc, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, przedłużona mechaniczna wentylacja płuc (>48h), zespół ostrej niewydolności oddechowej oraz konieczność reintubacji tchawicy z powodu niewydolności oddechowej. Powikłania neurologiczne obejmą udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny i inne zaburzenia neurologiczne. Powikłania ze strony układu pokarmowego obejmą biegunkę, krwioplucie lub smoliste stolce. Rozpoznanie pooperacyjnej ostrej niewydolności nerek będzie ustalane zgodnie z wytycznymi KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) jako wzrost poziomu kreatyniny w surowicy o ≥ 26,5 µmol/L w ciągu 48h, lub wzrost wartości początkowej kreatyniny o ≥ 1,5 razy, o którym wiadomo lub zakłada się, że wystąpił w ciągu ostatnich siedmiu dni, lub diureza < 0,5 ml/kg/h w ciągu sześciu godzin. (15) Miejscowe zakażenie rany będzie definiowane jako pojawienie się zaczerwienienia, bólu i/lub drenażu w miejscu nacięcia, ze wzrostem parametrów infekcji, z temperaturą > 38°C lub bez. Pooperacyjna niestabilność hemodynamiczna jest definiowana jako wystąpienie nadciśnienia (wzrost skurczowego ciśnienia krwi powyżej 180 mmHg, wymagający działań terapeutycznych) i/lub niedociśnienia (spadek skurczowego ciśnienia krwi poniżej 90 mmHg, również wymagający działań terapeutycznych), z zaburzeniami rytmu serca lub bez. W tym badaniu, wystąpienie pooperacyjnego majaczenia będzie rozważane, zgodnie z definicją Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (APA) kryteriów DSM-5 z 2013 roku, oraz istnienie dokumentacji dotyczącej stosowania neuroleptyków. (16) Długość pobytu na Oddziale Intensywnej Terapii będzie oznaczać czas od opuszczenia sali operacyjnej do wypisu pacjenta na oddział półintensywnej opieki, natomiast długość hospitalizacji będzie definiowana jako czas od przyjęcia do wypisu ze szpitala.

Wielkość próby i obliczenie mocy: Szacowanie wielkości próby opierało się na oczekiwanej częstości występowania PIS i pożądanym efekcie terapeutycznym interwencji. Zgodnie z dostępną literaturą, częstość występowania PIS po TEVAR wynosi około 30% u pacjentów nieotrzymujących profilaktyki przeciwzapalnej. Oczekuje się, że zastosowanie metyloprednizolonu doprowadzi do 50% względnego zmniejszenia częstości występowania PIS, co skutkuje 15% absolutną częstością w grupie eksperymentalnej. Aby zaobserwować pożądaną różnicę między grupami z prawdopodobieństwem 80%, na poziomie istotności 5% i równym rozkładzie pacjentów w obu grupach (1:1), obliczono, że wymagana wielkość próby to łącznie 158 uczestników (79 na grupę). Biorąc pod uwagę możliwość wycofania się, utraty w okresie obserwacji lub innych przyczyn wykluczenia, które mogą skutkować wykluczeniem nawet 10% uczestników z badania, ostateczna wielkość próby wynosi 174 pacjentów (87 na grupę).