STEROIDBEHANDLING TIL FOREBYGGELSE AF THORACAL ENDOVASKULÆR AORTAREPARATION POSTIMPLANTATIONSSYNDROM (STOP TEVAR PIS)

Postimplantationssyndrom (PIS) er en almindelig og klinisk vigtig komplikation efter thorakal endovaskulær aorta-reparation (TEVAR). Selvom forekomsten af PIS efter endovaskulære procedurer varierer meget fra 2% til 100% (1, 2), kan denne tilstand ifølge flertallet af undersøgelser om emnet observeres hos omkring en tredjedel af patienterne efter TEVAR (3-5). PIS er karakteriseret ved en stærk systemisk inflammatorisk reaktion på stent-graft-implantationen og manifesteres ved influenza-lignende symptomer, som inkluderer feber, forhøjet hvidt blodlegemetal, forhøjede niveauer af akutfaseproteiner og træthed, men uden en klar inflammatorisk og infektiv årsag. Desuden er det påvist, at PIS er forbundet med forlænget hospitalsophold og øget risiko for postoperative komplikationer, herunder akut nyreskade, postoperativ delirium og forhøjede postoperative smertevurderinger. For nylig er der stigende evidens for, at PIS er forbundet med en øget risiko for større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) og perioperativ myokardieskade, hvilket kan have betydelige langsigtede konsekvenser (6, 7). På trods af alt dette er de patohistologiske mekanismer for PIS ikke fuldt ud belyst, og tilgængelige terapeutiske muligheder til forebyggelse og behandling er begrænsede (8). Det er påvist, at administration af glukokortikoider kan bidrage til at reducere forekomsten af PIS efter endovaskulære procedurer på bugaortaen (EVAR) på grund af deres kraftige antiinflammatoriske effekter, der modulerer kroppens reaktion på stent-graft-implantationen (9, 10). Da PIS er en form for ikke-specifik systemisk inflammatorisk reaktion på et fremmedlegeme, ledsaget af mekanisk skade på endoteliet, kan glukokortikoider virke forebyggende ved at hæmme produktionen af cytokiner (f.eks. IL-6, TNF-α), reducere kapillærpermeabiliteten, stabilisere leukocytmembranen og reducere udtrykket af adhæsionsmolekyler. Observationsstudier tyder på, at præoperativ administration af methylprednisolon eller hydrocortison kan føre til en reduktion i forekomsten af PIS, lavere CRP-niveauer og en kortere varighed af feberrespons efter TEVAR- og EVAR-procedurer (11, 12). For patienter, der gennemgår TEVAR, er aktuelle litteraturdata dog begrænsede og stammer fra observationsstudier. Til dato findes der ingen højkvalitetskliniske studier, der har undersøgt, om præoperativ administration af glukokortikoider kan reducere forekomsten af PIS og dens associerede dårligere behandlingsresultater efter TEVAR. Dette randomiserede, kontrollerede forsøg blev designet til at undersøge effekten af glukokortikoidadministration på at reducere forekomsten og forbedre udfaldet for patienter, der udvikler PIS efter TEVAR.

Formålene med studiet er: 1. at undersøge, om præoperativ administration af methylprednisolon (i en enkelt bolusdosis på 30 mg/kg kropsvægt) reducerer hyppigheden af postimplantationssyndrom i de første 5 dage efter TEVAR; 2. at undersøge indvirkningen af præoperativ administration af methylprednisolon på at reducere forekomsten af myokardieskade umiddelbart postoperativt efter TEVAR; 3. at vurdere hyppigheden af MACE under indlæggelsen, en måned og to år efter TEVAR-proceduren; 4. at vurdere graden af aorta-remodellering ved CT efter en måned og to år efter TEVAR; 5. at evaluere hyppigheden af andre kirurgiske og ikke-kirurgiske komplikationer, intensiteten af postoperative smerter (målt ved hjælp af Numeric Rating Scale - NRS, i løbet af 48 timer postoperativt), samt længden af ophold på intensiv afdeling og længden af hospitalsophold; 6. at estimere 30-dages og total 2-års dødelighed.

Dette dobbeltblindede, randomiserede, placebokontrollerede studie vil blive gennemført på 3 internationale centre. Den estimerede varighed af studiet er 12 måneder, efterfulgt af en periode med korttids- (en måned) og langtidsopfølgning (to år). Studiet vil inkludere konsekutive patienter ældre end 18 år, der gennemgår elektive TEVAR-procedurer for aorta-dissektion type B eller thorakoabdominelt aorta-aneurisme, hos hvem der ifølge aktuelle retningslinjer er fastlagt en indikation for endovaskulær behandling (13), som er i stand til at give informeret samtykke, og som vurderes at være tilgængelige for langtidsopfølgning. Eksklusionskriterier vil omfatte akutte procedurer, eksistensen af alvorlig nyreinsufficiens (serumkreatinin >176 µmol/L eller estimeret glomerulær filtrationsrate < 30 mL/min/1,73 m²), alvorlig leverinsufficiens (ALT-værdi mere end dobbelt så høj som den øvre grænse eller bilirubin-niveauer mere end dobbelt så høje som referenceværdierne), ukontrolleret diabetes mellitus (fastende glykæmi over 13,9 mmol/L, dvs. værdien for glykosyleret hemoglobin over 8,5%), eksistensen af aktiv infektion eller sepsis, autoimmun sygdom, kroniske smertesyndromer, påvist allergi over for methylprednisolon, eksistensen af mavesår eller duodenalsår, immundæmpende eller kemoterapi inden for de foregående tre måneder, aktiv malign sygdom, genetiske bindevævssygdomme, graviditet, kritisk iskæmi i nedre ekstremiteter, tidligere endovaskulær procedure på aortaen, præoperativ administration af kortikosteroider af enhver årsag, betydeligt nedsat kognitiv status eller psykiatrisk sygdom, akut peri-/myokarditis, fremskreden hjertesvigt samt frivillig afvisning af deltagelse i studiet. Kropstemperaturen vil blive målt tre gange om dagen i løbet af de første fem postoperative dage.

Randomisering: Deltagere vil blive randomiseret i to grupper i et forhold på 1:1, nemlig: 1) eksperimentel (methylprednisolon, MP) gruppe, og 2) kontrol (placebo) gruppe. Dobbeltblind randomisering vil blive udført ved hjælp af computer-genererede randomiseringskoder af en forsker, der ikke direkte deltager i nogen form for behandling af patienter inkluderet i studiet. Tildelingen af deltagere til en af grupperne vil først blive afsløret på procedure-dagen, to timer før induktion af anæstesi. På det tidspunkt vil patienter i MP-gruppen modtage 30 mg/kg methylprednisolon, opløst i 100 mL saltvand, via langsom intravenøs infusion, der varer 30 minutter. Patienter randomiseret til placebogruppen vil modtage 100 mL fysiologisk opløsning to timer før interventionen. Begge grupper vil modtage en selektiv protonpumpehæmmer (pantoprazol 40 mg IV, to gange dagligt), startende dagen før operationen. Alle andre aspekter af perioperativ behandling vil være de samme for deltagere fra begge grupper og standardiseret i henhold til institutionelle protokoller. Patienter vil blive opereret under generel endotrakeal anæstesi eller under lokal infiltrationsanæstesi med sedation, og kirurgiske TEVAR-protokoller og anæstesiprotokoller vil blive ensartet standardiseret. En halv time før starten af TEVAR-proceduren vil alle patienter modtage antibiotikaprofylakse (ceftriaxon 2g, bolusdosis) og ondansetron (4 mg, for at forebygge postoperative kvalme og opkastning). Ved afslutningen af proceduren og i løbet af de første tre postoperative dage vil patienter blive overvåget for at vurdere neurologisk status (inklusive optræden af rygmarvsiskæmi) hver 2-4. time. I tilfælde af symptomer/tegn, der indikerer rygmarvsiskæmi, vil en kateter til CSF-drænage blive placeret, og CSF-trykket vil blive opretholdt i intervallet 10-12 mmHg, med en maksimal drænage på 20 ml/t. Også hos patienter med høj risiko for forekomst af rygmarvsiskæmi (overlap af thorakal aorta over 15-20 mm i længden, tidligere åben aorta-kirurgi, kompromitteret pelvic perfusion - stenoseret eller okkluderet arteria iliaca communis eller interna, stenoseret eller okkluderet arteria vertebralis, planlagt overlap af arteria subclavia venestra, eller når patienten vurderes som højrisiko af operatøren) vil kateteret blive placeret præoperativt (profylaktisk). Perifert veneblod vil blive taget fra alle patienter til evaluering af biokemiske parametre af interesse i løbet af de første fem postoperative dage, hvilket ud over de standard nødvendige analyser vil inkludere: det totale antal leukocytter, niveauet af C-reaktivt protein, fibrinogen, D-dimer og højfølsom troponin I (hs-TnI) dagen før TEVAR og de første tre dage efter proceduren (6 timer, 24 timer og 72 timer efter TEVAR).

Dataindsamling: Grundlæggende demografiske, antropometriske og kliniske data af interesse (inklusive data om nuværende sygdom, komorbiditeter, rygestatus, præoperativ kronisk terapi samt standard laboratorie- og koagulationsparametre) vil blive indsamlet gennem patientinterview og/eller gennemgang af medicinske journaler. Data relateret til den intraoperative og postoperative forløb (inklusive længden af ophold på ICU, postoperative komplikationer, intrahospital dødelighed osv.) vil blive opnået baseret på medicinsk dokumentation og databasen inkluderet i klinikkens daglige arbejde. Data relateret til perioden med korttids- (en måned) og langtidsrisiko (et år efter TEVAR) vil blive indsamlet gennem interview og medicinsk dokumentation ved regelmæssigt planlagte opfølgningsundersøgelser. Postimplantationssyndrom vil blive defineret som forekomsten af forhøjet kropstemperatur (>38,0°C), med tilstedeværelse af leukocytose (12.000/mm³) og en stigning i niveauet af C-reaktivt protein (>10 g/L) i løbet af de første tre dage postoperativt, på trods af negative blodkulturer (2). MACE-hændelser vil blive defineret som et sammensat udfald, der inkluderer forekomsten af myokardieinfarkt, akut hjertesvigt, maligne rytmeforstyrrelser og kardiovaskulær død. Myokardieskade vil indebære en stigning i niveauet af hs-TnI over 99. percentilen af den øvre referencegrænse, dvs. hos patienter med kronisk myokardieskade (oprindeligt forhøjede værdier af dette kardiobiomarker), vil kun akut myokardieskade blive betragtet - en stigning og/eller fald på mere end 20% fra basisværdien, uden kliniske tegn på akut myokardieiskæmi (14). Data relateret til smerteintensitet vil blive indsamlet med regelmæssige mellemrum (en gang i løbet af 24 timer) de første tre postoperative dage, hvorved patienten vil besvare et spørgsmål om smerteintensitet på en skala fra 0 (ingen smerter) til 10 (værst tænkelige smerter) i henhold til den numeriske smerteskala. Reintervention vil blive defineret som reoperation af en given patient inden for de første 48 timer efter operationen på grund af forekomst af akut blødning eller trombose. Postoperative lungekomplikationer vil blive defineret som forekomsten af respiratoriske forstyrrelser i det umiddelbare postoperative forløb, nemlig: hypoksæmi, hyperkapni, akut bronkospasme, laryngospasme, pneumothorax, lungeødem, lungebetændelse, pleural effusion, forlænget mekanisk lung ventilation (>48 timer), akut respiratory distress syndrom og behovet for re-intubation af trachea på grund af respiratorisk insufficiens. Neurologiske komplikationer vil inkludere cerebrovaskulær insult, transient iskæmisk anfald og andre neurologiske lidelser. Komplikationer fra fordøjelsessystemet vil inkludere diarré, hematemesis eller melæna. Diagnosen af postoperativ akut nyresvigt vil blive stillet i overensstemmelse med KDIGO-retningslinjerne (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) som en stigning i niveauet af serumkreatinin med ≥ 26,5 µmol/L i løbet af 48 timer, eller en stigning i den oprindelige værdi af kreatinin med ≥ 1,5 gange, som er kendt eller antaget at være sket i løbet af de foregående syv dage, eller diurese < 0,5 ml/kg/time i løbet af seks timer (15). Lokal sårinfektion vil blive defineret som optræden af rødme, smerter og/eller drænage på incisionsstedet, med en stigning i infektionsparametrene, med eller uden temperatur > 38°C. Postoperativ hemodynamisk ustabilitet er defineret som forekomsten af hypertension (en stigning i systolisk blodtryk over 180 mmHg, der kræver terapeutiske foranstaltninger) og/eller hypotension (et fald i systolisk blodtryk under 90 mmHg, der også kræver terapeutiske foranstaltninger), med eller uden hjerterytmeforstyrrelser. For dette studie vil forekomsten af postoperativ delirium blive betragtet, som defineret af American Psychiatric Association (APA) DSM-5 kriterier fra 2013, og eksistensen af dokumentation om brug af neuroleptika (16). Længden af ophold på intensiv afdeling vil betyde tiden fra forladt operationsstue til udskrivning af patienten til semi-intensiv pleje, mens længden af hospitalsindlæggelse vil blive defineret som den tid, der er forløbet fra indlæggelse til hospitalsudskrivning.

Stikprøvestørrelse og power-beregning: Estimering af stikprøvestørrelse var baseret på den forventede forekomst af PIS og den ønskede terapeutiske effekt af interventionen. Ifølge den tilgængelige litteratur er forekomsten af PIS efter TEVAR omkring 30% hos patienter, der ikke modtager antiinflammatorisk profylakse. Brug af methylprednisolon forventes at føre til en 50% relativ reduktion i forekomsten af PIS, hvilket resulterer i en 15% absolut hyppighed i eksperimentelgruppen. For at observere den ønskede forskel mellem grupperne med en sandsynlighed på 80%, på et signifikansniveau på 5% og en ligelig fordeling af patienter i begge grupper (1:1), blev det beregnet, at den nødvendige stikprøvestørrelse er i alt 158 deltagere (79 pr. gruppe). I betragtning af muligheden for tilbagetrækning, tab under opfølgningsperioden eller andre årsager til udelukkelse, som kunne resultere i, at op til 10% af deltagerne bliver udelukket fra studiet, er den endelige stikprøvestørrelse 174 patienter (87 pr. gruppe).