ステロイド治療による胸部血管内大動脈修復術後移植後症候群の予防 (STOP TEVAR PIS)

移植後症候群（PIS）は、胸部大血管内修復術（TEVAR）後に生じる一般的かつ臨床的に重要な合併症です。 血管内手術後のPIS発生率は2％から100％と幅広く変動しますが（1、2）、このテーマを調査した大多数の研究によると、この病態はTEVAR後の患者の約3分の1に認められる可能性があります。 （3-5） PISは、ステントグラフト移植に対する強力な全身性炎症反応を特徴とし、発熱、白血球数の増加、急性期タンパク質レベルの上昇、疲労感などのインフルエンザ様症状を呈しますが、明確な炎症性および感染性の原因はありません。 さらに、PISは入院期間の延長、および急性腎障害、術後せん妄、術後疼痛スコアの増加を含む術後合併症のリスク増加と関連することが示されています。 最近では、PISが主要心血管イベント（MACE）および周術期心筋障害のリスク増加と関連しており、長期的に重大な影響をもたらす可能性があるという証拠が増えています。 （6、7） これらにもかかわらず、PISの病理組織学的メカニズムは完全には解明されておらず、予防および治療のための利用可能な治療選択肢は限られています。 （8） グルココルチコイドの投与は、腹部大動脈瘤に対する血管内手術（EVAR）後のPIS発生率を減少させるのに寄与することが示されています。これは、ステントグラフト移植に対する身体の反応を調節する強力な抗炎症作用によるものです。 （9、10） PISは、内皮の機械的損傷を伴う異物に対する非特異的全身性炎症反応の一形態であるため、グルココルチコイドは、サイトカイン（例：IL-6、TNF-α）の産生を抑制し、毛細血管透過性を低下させ、白血球膜を安定化させ、接着分子の発現を減少させることによって予防的に作用することができます。 観察研究によると、メチルプレドニゾロンまたはヒドロコルチゾンの術前投与は、TEVARおよびEVAR手術後のPIS発生率の低下、CRPレベルの低下、および発熱反応の期間短縮につながる可能性があります。 （11、12） しかし、TEVARを受ける患者については、現代の文献データは限られており、観察研究に由来しています。 現在までに、グルココルチコイドの術前投与がTEVAR後のPIS発生率およびそれに関連する不良な治療転帰を減少させることができるかどうかを調査した高品質の臨床研究は存在しません。 この無作為化比較試験は、TEVAR後にPISを発症する患者の発生率を減少させ、転帰を改善するためのグルココルチコイド投与の効果を調査するために設計されました。

研究の目的は以下の通りです：1. メチルプレドニゾロンの術前投与（体重1kgあたり30mgの単回ボーラス投与）が、TEVAR後の最初の5日間における移植後症候群の頻度を減少させるかどうかを検討すること。2. TEVAR直後における心筋障害発生率の減少に対するメチルプレドニゾロンの術前投与の影響を検討すること。3. TEVAR手術後、入院中、1か月後、および2年後のMACEの頻度を評価すること。4. TEVAR後1か月および2年後のCTによる大動脈リモデリングの程度を評価すること。5. 他の外科的および非外科的合併症の頻度、術後疼痛の強度（数値評価尺度 - NRSを使用して、術後48時間に測定）、ならびに集中治療室滞在期間および入院期間を評価すること。6. 30日死亡率および総計2年死亡率を推定すること。

この二重盲検、無作為化、プラセボ対照研究は、3つの国際センターで実施されます。 研究の推定期間は12か月で、その後、短期（1か月）および長期（2年）の追跡調査期間が続きます。 研究には、B型大動脈解離または胸腹部大動脈瘤に対して選択的TEVAR手術を受ける18歳以上の連続した患者が含まれます。これらの患者は、現在のガイドラインに従って血管内治療の適応が確立されており（13）、インフォームドコンセントを提供する能力があり、長期追跡調査が可能であると推定される者です。 除外基準には、緊急手術、重度の腎不全の存在（血清クレアチニン>176μmol/Lまたは推定糸球体濾過率<30 mL/min/1.73 m2）、重度の肝不全（ALT値が上限の2倍以上またはビリルビンレベルが基準値の2倍以上）、管理不良の糖尿病（空腹時血糖値が13.9 mmol/L以上、すなわちグリコシル化ヘモグロビン値が8.5％以上）、活動性感染症または敗血症の存在、自己免疫疾患、慢性疼痛症候群、メチルプレドニゾロンに対する証明されたアレルギー、胃または十二指腸潰瘍の存在、過去3か月間の免疫抑制剤または化学療法、活動性悪性疾患、結合組織の遺伝性疾患、妊娠、重症下肢虚血、以前の大動脈に対する血管内手術、何らかの理由による術前コルチコステロイド投与、著しく障害された認知状態または精神疾患、急性心外膜炎/心筋炎、進行性心不全、ならびに研究参加の任意の拒否が含まれます。 術後最初の5日間、体温は1日3回測定されます。

無作為化：被験者は1：1の割合で、すなわち1）実験（メチルプレドニゾロン、MP）群、および2）対照（プラセボ）群の2群に無作為化されます。 二重盲検無作為化は、研究に含まれる患者の治療に直接参加しない研究者によって、コンピュータ生成の無作為化コードを使用して行われます。 被験者のいずれかの群への割り当ては、手術当日、麻酔導入の2時間前にのみ明らかにされます。 その時点で、MP群の患者は、30分間持続する緩徐な静脈内点滴により、100 mLの生理食塩水に溶解した30 mg/kgのメチルプレドニゾロンを受け取ります。 プラセボ群に無作為化された患者は、介入の2時間前に100 mLの生理食塩水を受け取ります。 両群は、手術前日から開始して、選択的プロトンポンプ阻害剤（パントプラゾール40 mg IV、1日2回）を受け取ります。 周術期治療の他のすべての側面は、両群の被験者で同じであり、施設のプロトコルに従って標準化されます。 患者は、全身気管内麻酔下または鎮静を伴う局所浸潤麻酔下で手術され、外科的TEVARプロトコルおよび麻酔プロトコルは均一に標準化されます。 TEVAR手術開始の30分前に、すべての患者は抗菌薬予防投与（セフトリアキソン2g、ボーラス投与）およびオンダンセトロン（4 mg、術後悪心嘔吐予防のため）を受け取ります。 手術終了時および術後最初の3日間、患者は神経学的状態（脊髄虚血の出現を含む）を評価するために2〜4時間ごとに監視されます。 脊髄虚血を示す症状/徴候が発生した場合、脳脊髄液ドレナージ用カテーテルが挿入され、脳脊髄液圧は10-12 mmHgの範囲に維持され、最大ドレナージ量は20 ml/hとなります。 また、脊髄虚血発生のリスクが高い患者（長さ15-20 mm以上の胸部大動脈の重複、以前の大動脈開放手術、骨盤灌流の障害 - 総腸骨動脈または内腸骨動脈の狭窄または閉塞、椎骨動脈の狭窄または閉塞、左鎖骨下動脈の計画的重複、または術者が患者を高リスクと評価した場合）では、カテーテルは術前（予防的に）挿入されます。 すべての患者から末梢静脈血が採取され、関心のある生化学的パラメータの評価が行われます。これは、術後最初の5日間に行われ、標準的な必要な分析に加えて、白血球総数、C反応性タンパク質レベル、フィブリノーゲン、Dダイマー、および高感度トロポニンI（hs-TnI）のTEVAR前日、および手術後の最初の3日間（TEVAR後6時間、24時間、72時間）の測定を含みます。

データ収集：基本的な人口統計学的、人体計測学的、および関心のある臨床データ（現在の病気、併存疾患、喫煙状況、術前慢性療法、ならびに標準的な検査および凝固パラメータに関するデータを含む）は、患者へのインタビューおよび/または医療記録のレビューを通じて収集されます。 術中および術後の経過に関するデータ（集中治療室滞在期間、術後合併症、院内死亡率などを含む）は、医療文書およびクリニックの日常業務に含まれるデータベースに基づいて取得されます。 短期（1か月）および長期（TEVAR後1年）の脅威期間に関するデータは、定期的に予定された追跡調査検査におけるインタビューおよび医療文書を通じて収集されます。 移植後症候群は、術後最初の3日間に、血液培養陰性にもかかわらず、体温上昇（>38.0℃）、白血球増多（12,000/mm³）の存在、およびC反応性タンパク質レベルの増加（>10g/L）が発生した場合と定義されます。 （2） MACEイベントは、心筋梗塞、急性心不全、悪性不整脈、および心血管死の発生を含む複合転帰として定義されます。 心筋障害は、hs-TnIレベルが基準上限の99パーセンタイルを超えて上昇することを意味します。すなわち、慢性心筋障害（この心臓バイオマーカーの初期値が上昇）を有する患者では、急性心筋虚血の臨床徴候なしに、基礎値から20％以上の増加および/または減少を示す急性心筋障害のみが考慮されます。 （14） 疼痛強度に関するデータは、術後最初の3日間、定期的な間隔（24時間に1回）で収集され、患者は数値疼痛尺度に従って、0（痛みなし）から10（考えうる最悪の痛み）までの尺度で疼痛強度に関する質問に答えます。 再介入は、急性出血または血栓症の発生により、手術後48時間以内に特定の患者が再手術を受けることと定義されます。 術後肺合併症は、術直後の呼吸障害の発生、すなわち：低酸素血症、高二酸化炭素血症、急性気管支痙攣、喉頭痙攣、気胸、肺水腫、肺炎、胸水、長期人工肺換気（>48時間）、急性呼吸窮迫症候群、および呼吸不全による気管再挿管の必要性と定義されます。 神経学的合併症には、脳血管障害、一過性脳虚血発作、およびその他の神経障害が含まれます。 消化器系からの合併症には、下痢、吐血、またはメレナが含まれます。 術後急性腎不全の診断は、KDIGOガイドライン（腎臓病：グローバルアウトカムの改善）に従って、48時間以内に血清クレアチニンレベルが≥26.5μmol/L増加する、またはクレアチニンの初期値が既知または推定される過去7日間に発生した値の≥1.5倍増加する、または6時間にわたる尿量<0.5ml/kg/hである場合に行われます。 （15） 局所創感染は、切開部位の発赤、疼痛、および/または排液の出現、感染パラメータの増加、体温>38℃の有無にかかわらず定義されます。 術後血行動態不安定性は、高血圧（収縮期血圧が180 mmHg以上に上昇し、治療的処置を必要とする）および/または低血圧（収縮期血圧が90 mmHg以下に低下し、同様に治療的処置を必要とする）の発生、心臓リズム障害の有無にかかわらず定義されます。 この研究では、術後せん妄の発生は、2013年のアメリカ精神医学会（APA）DSM-5基準で定義されたもの、および神経遮断薬の使用に関する文書の存在に基づいて考慮されます。 （16） 集中治療室滞在期間は、手術室を出てから患者が準集中治療に退室するまでの時間を意味し、入院期間は入院から退院までの経過時間と定義されます。

サンプルサイズおよび検出力計算：サンプルサイズの推定は、PISの予想発生率および介入の望ましい治療効果に基づいています。 利用可能な文献によると、TEVAR後のPIS発生率は、抗炎症予防措置を受けていない患者では約30％です。 メチルプレドニゾロンの使用は、PIS発生率を50％相対的に減少させ、実験群では15％の絶対頻度をもたらすと予想されます。 両群間の望ましい差を80％の確率で観察するために、有意水準5％、両群の患者の均等な分布（1：1）で、必要なサンプルサイズは合計158名（群あたり79名）と計算されました。 脱落、追跡調査期間中の損失、または研究から最大10％の被験者が除外される可能性がある他の除外理由を考慮して、最終的なサンプルサイズは174名の患者（群あたり87名）です。