STEROIDBEHANDLING FÖR ATT FÖREBYGGA POSTIMPLANTATIONSSYNDROM EFTER TORAKAL ENDOVASKULÄR AORTAREKONSTRUKTION (STOP TEVAR PIS)

Postimplantationssyndrom (PIS) är en vanlig och kliniskt viktig komplikation efter thorakal endovaskulär aortareparation (TEVAR). Även om incidensen av PIS efter endovaskulära procedurer varierar kraftigt från 2 % till 100 %, (1, 2) enligt majoriteten av studier som undersöker detta ämne, kan denna enhet noteras i ungefär en tredjedel av patienterna efter TEVAR. (3-5) PIS kännetecknas av en stark systemisk inflammatorisk respons på stentgraftimplantationen och manifesteras av influensaliknande symtom, som inkluderar feber, förhöjt antal vita blodkroppar, förhöjda nivåer av akutfasproteiner och trötthet, men utan en tydlig inflammatorisk och infektiv orsak. Dessutom har det visats att PIS är förknippat med förlängd vårdtid på sjukhus och ökad risk för postoperativa komplikationer, inklusive akut njurskada, postoperativ delirium och ökade postoperativa smärtpoäng. Nyligen har det funnits ökande bevis för att PIS är förknippat med en ökad risk för större kardiovaskulära händelser (MACE) och perioperativ myokardskada, vilket kan ha betydande långsiktiga konsekvenser. (6, 7) Trots allt detta har de patohistologiska mekanismerna för PIS inte helt klarlagts, och tillgängliga terapeutiska alternativ för förebyggande och behandling är begränsade. (8) Det har visats att administration av glukokortikoider kan bidra till att minska incidensen av PIS efter endovaskulära procedurer på bukaorta (EVAR), på grund av deras potenta antiinflammatoriska effekter som modulerar kroppens respons på stentgraftimplantation. (9, 10) Eftersom PIS är en form av icke-specifik systemisk inflammatorisk reaktion på ett främmande föremål, åtföljd av mekanisk skada på endotel, kan glukokortikoider agera förebyggande genom att inhibera produktionen av cytokiner (t.ex. IL-6, TNF-α), minska kapillärpermeabiliteten, stabilisera leukocytmembranet och minska uttrycket av adhesionsmolekyler. Observationsstudier tyder på att preoperativ administration av metylprednisolon eller hydrokortison kan leda till en minskning av incidensen av PIS, lägre CRP-nivåer och en kortare varaktighet av feberrespons efter TEVAR- och EVAR-procedurer. (11, 12) Dock är för patienter som genomgår TEVAR samtida litteraturdata begränsade och härrör från observationsstudier. Hittills finns det inga högkvalitativa kliniska studier som har undersökt om preoperativ administration av glukokortikoider kan minska incidensen av PIS och dess associerade sämre behandlingsutfall efter TEVAR. Denna randomiserade kontrollerade studie utformades för att undersöka effekten av glukokortikoidadministration på att minska incidensen och förbättra utkomsten för patienter som utvecklar PIS efter TEVAR.

Studiens syften är: 1. att undersöka om preoperativ administration av metylprednisolon (i en enda bolusdos på 30 mg/kg kroppsvikt) minskar frekvensen av postimplantationssyndrom under de första 5 dagarna efter TEVAR; 2. att undersöka inverkan av preoperativ administration av metylprednisolon på att minska incidensen av myokardskada omedelbart postoperativt, efter TEVAR; 3. att bedöma frekvensen av MACE under sjukhusvistelsen, en månad och två år efter TEVAR-proceduren; 4. att bedöma graden av aortaremodellering med CT efter en månad och två år efter TEVAR; 5. utvärdera frekvensen av andra kirurgiska och icke-kirurgiska komplikationer, intensiteten av postoperativ smärta (mätt med Numerisk Bedömningsskala - NRS, under 48 timmar postoperativt), såväl som vårdtid på Intensivvårdsavdelning och sjukhusvårdtid; 6. att uppskatta 30-dagars- och total 2-årsmortalitet.

Denna dubbelblindade, randomiserade, placebokontrollerade studie kommer att genomföras på 3 internationella centra. Den beräknade studielängden är 12 månader, följt av en period av korttidsuppföljning (en månad) och långtidsuppföljning (två år). Studien kommer att inkludera på varandra följande patienter äldre än 18 år som genomgår elektiva TEVAR-procedurer för aortadissektion typ B eller thorakoabdominellt aortaaneurysm, hos vilka, enligt nuvarande riktlinjer, en indikation för endovaskulär behandling har fastställts, (13) som är kapabla att ge informerat samtycke, och som bedöms vara tillgängliga för långtidsuppföljning. Exklusionskriterier skulle inkludera akuta procedurer, förekomst av svår njurinsufficiens (serumkreatinin >176 µmol/L eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 30 ml/min/1.73 m²), svår leversvikt (ALT-värde mer än dubbelt övre gränsvärdet eller bilirubinnivåer mer än dubbelt referensvärdena), okontrollerad diabetes mellitus (fastande glykemi över 13,9 mmol/L, dvs. värde för glykosylerat hemoglobin över 8,5 %), förekomst av aktiv infektion eller sepsis, autoimmun sjukdom, kroniska smärtsyndrom, bevisad allergi mot metylprednisolon, förekomst av mag- eller duodenalsår, immunosuppressiv eller kemoterapi under de föregående tre månaderna, aktiv malign sjukdom, genetiska bindvävssjukdomar, graviditet, kritisk ischemi i nedre extremitet, tidigare endovaskulär procedur på aorta, preoperativ administration av kortikosteroider av någon anledning, betydligt nedsatt kognitiv status eller psykiatrisk sjukdom, akut peri-/myokardit, avancerad hjärtsvikt, såväl som frivillig vägran att delta i studien. Kroppstemperatur skulle mätas tre gånger per dag under de första fem postoperativa dagarna.

Randomisering: Försökspersoner kommer att randomiseras i två grupper, i ett 1:1-förhållande, nämligen: 1) experimentell (metylprednisolon, MP) grupp, och 2) kontroll (placebo) grupp. Dubbelblind randomisering skulle utföras med datorgenererade randomiseringskoder av en forskare, som inte direkt deltar i någon form av behandling av patienter inkluderade i studien. Tilldelningen av försökspersoner till en av grupperna skulle avslöjas endast på dagen för proceduren, två timmar före induktion av anestesi. Vid den tiden skulle patienter i MP-gruppen få 30 mg/kg metylprednisolon, upplöst i 100 ml saltlösning, via långsam intravenös infusion som varar 30 minuter. Patienter randomiserade till placebogruppen skulle få 100 ml fysiologisk lösning två timmar före interventionen. Båda grupperna skulle få en selektiv protonpumpshämmare (pantoprazol 40 mg IV, två gånger dagligen), med start dagen före operationen. Alla andra aspekter av perioperativ behandling kommer att vara desamma för försökspersoner från båda grupperna och standardiserade enligt institutionella protokoll. Patienter kommer att opereras under generell endotrakeal anestesi eller under lokal infiltrativ anestesi med sedering, och kirurgiska TEVAR-protokoll och anestesiprotokoll kommer att vara enhetligt standardiserade. En halvtimme före start av TEVAR-proceduren skulle alla patienter få antibiotikaprofylax (ceftriakson 2g, bolusdos) och ondansetron (4 mg, för att förhindra postoperativ illamående och kräkning). I slutet av proceduren och under de första tre postoperativa dagarna skulle patienter övervakas för att bedöma neurologisk status (inklusive uppkomst av ryggmärgsischemi) var 2-4 timme. Vid förekomst av symtom/tecken som indikerar ryggmärgsischemi skulle en kateter för CSF-drainage placeras, och CSF-trycket skulle hållas inom intervallet 10-12 mmHg, med maximal drainage på 20 ml/h. Dessutom, hos patienter med hög risk för uppkomst av ryggmärgsischemi (överlappning av thorakalaorta över 15-20 mm i längd, tidigare öppen aortakirurgi, äventyrad bäckenperfusion - stenoserade eller ockluderade arteria iliaca communis eller interna, stenoserade eller ockluderade arteriae vertebrales, planerat överlapp av arteria subclavia sinistra, eller när patienten bedöms som högrisk av operatören) skulle katetern placeras preoperativt (profylaktiskt). Perifer venöst blod skulle tas från alla patienter för utvärdering av biokemiska parametrar av intresse, under de första fem postoperativa dagarna, vilka, utöver de standardmässiga nödvändiga analyserna, skulle inkludera: totalt antal leukocyter, nivå av C-reaktivt protein, fibrinogen, D-dimer och högkänsligt troponin I (hs-TnI) dagen före TEVAR, och de första tre dagarna efter proceduren (6h, 24h och 72h efter TEVAR).

Datainsamling: Grundläggande demografiska, antropometriska och kliniska data av intresse (inklusive data om aktuell sjukdom, komorbiditeter, rökstatus, preoperativ kronisk terapi, såväl som standard laboratorie- och koagulationsparametrar) skulle samlas in genom patientintervjuer och/eller granskning av medicinska journaler. Data relaterade till den intraoperativa och postoperativa förloppet (inklusive vårdtid på IVA, postoperativa komplikationer, intrahospital mortalitet, etc.) kommer att erhållas baserat på medicinsk dokumentation och databasen inkluderad i klinikens dagliga arbete. Data relaterade till perioden av korttids- (en månad) och långtids- (ett år efter TEVAR) hot skulle samlas in genom intervjuer och medicinsk dokumentation vid regelbundet schemalagda uppföljningsundersökningar. Postimplantationssyndrom skulle definieras som uppkomst av förhöjd kroppstemperatur (>38,0°C), med förekomst av leukocytos (12 000/mm³), och en ökning av nivån av C-reaktivt protein (>10 g/L) under de första tre dagarna postoperativt, trots negativa blododlingar. (2) MACE-händelser skulle definieras som ett sammansatt utfall som inkluderar uppkomst av hjärtinfarkt, akut hjärtsvikt, maligna rytmrubbningar och kardiovaskulär död. Myokardskada skulle innebära en ökning av nivån av hs-TnI över 99:e percentilen av övre referensgränsen, dvs. hos patienter med kronisk myokardskada (initialt förhöjda värden av denna hjärtbiomarkör), kommer endast akut myokardskada att beaktas - en ökning och/eller minskning med mer än 20 % från basvärdet, utan kliniska tecken på akut myokardischemi. (14) Data relaterade till smärtintensitet skulle samlas in med regelbundna intervall (en gång under 24h), de första tre postoperativa dagarna, varvid patienten skulle svara på en fråga om smärtintensitet på en skala från 0 (ingen smärta) till 10 (värsta tänkbara smärta) enligt den numeriska smärtskalan. Reintervention skulle definieras som reoperation av en given patient inom de första 48 timmarna efter operationen på grund av uppkomst av akut blödning eller trombos. Postoperativa pulmonella komplikationer skulle definieras som uppkomst av respiratoriska störningar i den omedelbara postoperativa perioden, nämligen: hypoxemi, hyperkapni, akut bronkospasm, laryngospasm, pneumotorax, lungödem, pneumoni, pleuravätskeansamling, förlängd mekanisk lungventilation (>48h), akut respiratoriskt distresssyndrom och behov av reintubation av trachea på grund av respiratorisk insufficiens. Neurologiska komplikationer skulle inkludera cerebrovaskulär insult, transient ischemisk attack och andra neurologiska störningar. Komplikationer från matsmältningssystemet skulle inkludera diarré, hematemesis eller melena. Diagnosen av postoperativ akut njursvikt skulle ställas i enlighet med KDIGO-riktlinjerna (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) som en ökning av nivån av serumkreatinin med ≥ 26,5 µmol/L under 48h, eller en ökning av initialvärdet av kreatinin med ≥ 1,5 gånger som är känd eller antas ha inträffat under de föregående sju dagarna, eller diures < 0,5 ml/kg/h under sex timmar. (15) Lokal sårinfektion skulle definieras som uppkomst av rodnad, smärta och/eller drainage vid incisionsstället, med en ökning av infektionsparametrarna, med eller utan temperatur > 38°C. Postoperativ hemodynamisk instabilitet definieras som uppkomst av hypertoni (en ökning av systoliskt blodtryck över 180 mmHg, krävande terapeutiska åtgärder) och/eller hypotoni (en minskning av systoliskt blodtryck under 90 mmHg, också krävande terapeutiska åtgärder), med eller utan hjärtrytmstörningar. För denna studie kommer uppkomst av postoperativ delirium att beaktas, som definieras av American Psychiatric Association (APA) DSM-5-kriterier från 2013, och förekomst av dokumentation om användning av neuroleptika. (16) Vårdtid på Intensivvårdsavdelning skulle innebära tiden från att lämna operationssalen till utskrivning av patienten till semi-intensivvård, medan sjukhusvårdtid skulle definieras som tiden som förflutit från inläggning till sjukhusutskrivning.

Stickprovsstorlek och styrkeberäkning: Uppskattning av stickprovsstorlek baserades på förväntad incidens av PIS och önskad terapeutisk effekt av interventionen. Enligt tillgänglig litteratur är incidensen av PIS efter TEVAR ungefär 30 % hos patienter som inte får antiinflammatorisk profylax. Användning av metylprednisolon förväntas leda till en 50 % relativ minskning av incidensen av PIS, vilket resulterar i en 15 % absolut frekvens i experimentgruppen. För att observera önskad skillnad mellan grupperna med en sannolikhet på 80 %, på en signifikansnivå på 5 % och en lika fördelning av patienter i båda grupperna (1:1), beräknades att den erforderliga stickprovsstorleken är totalt 158 försökspersoner (79 per grupp). Med hänsyn till möjligheten av utträde, förlust under uppföljningsperioden eller andra skäl för uteslutning, vilket skulle kunna resultera i upp till 10 % av försökspersoner som exkluderas från studien, är den definitiva stickprovsstorleken 174 patienter (87 per grupp).