흉부 혈관 내 대동맥 수술 후 증후군을 예방하기 위한 스테로이드 치료 (STOP TEVAR PIS)

포스트임플란테이션 신드롬(PIS)은 흉부 대동맥 내시경적 수리(TEVAR) 후 발생하는 흔하고 임상적으로 중요한 합병증입니다. PIS의 발생률은 내시경적 시술 후 2%에서 100%까지 다양하지만,(1, 2) 이 주제를 조사한 대다수의 연구에 따르면, TEVAR 후 환자의 약 1/3에서 이 증후군이 관찰될 수 있습니다. (3-5) PIS는 스텐트-이식편 삽입에 대한 강력한 전신 염증 반응이 특징이며, 발열, 백혈구 수 증가, 급성기 단백질 수치 증가, 피로감과 같은 독감 유사 증상으로 나타나지만 명확한 염증성 및 감염성 원인이 없습니다. 또한, PIS는 급성 신장 손상, 술 후 섬망, 증가된 술 후 통증 점수를 포함한 술 후 합병증 위험 증가 및 입원 기간 연장과 관련이 있음이 입증되었습니다. 최근, PIS가 주요 심장 사건(MACE) 및 술기 심근 손상 위험 증가와 관련이 있으며, 이는 중대한 장기적 결과를 초래할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. (6, 7) 이 모든 것에도 불구하고, PIS의 병리조직학적 기전은 완전히 밝혀지지 않았으며, 예방 및 치료를 위한 이용 가능한 치료 옵션은 제한적입니다. (8) 글루코코르티코이드 투여가 강력한 항염증 효과로 인해 스텐트-이식편 삽입에 대한 신체 반응을 조절하여 복부 대동맥 내시경적 시술(EVAR) 후 PIS 발생률 감소에 기여할 수 있음이 입증되었습니다. (9, 10) PIS는 이물질에 대한 비특이적 전신 염증 반응의 한 형태로, 내피의 기계적 손상을 동반하기 때문에, 글루코코르티코이드는 사이토카인(예: IL-6, TNF-α) 생산 억제, 모세혈관 투과성 감소, 백혈구 막 안정화, 접착 분자 발현 감소를 통해 예방적으로 작용할 수 있습니다. 관찰 연구에 따르면, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코르티손의 술 전 투여가 TEVAR 및 EVAR 시술 후 PIS 발생률 감소, CRP 수치 감소, 발열 반응 지속 기간 단축으로 이어질 수 있습니다. (11, 12) 그러나, TEVAR를 받는 환자의 경우, 현대 문헌 데이터는 제한적이며 관찰 연구에서 비롯됩니다. 현재까지, 술 전 글루코코르티코이드 투여가 TEVAR 후 PIS 발생률 및 이와 관련된 불량한 치료 결과를 감소시킬 수 있는지 조사한 고품질 임상 연구는 없습니다. 이 무작위 대조 시험은 TEVAR 후 PIS가 발생한 환자에서 글루코코르티코이드 투여가 발생률 감소 및 결과 개선에 미치는 영향을 조사하기 위해 설계되었습니다.

연구의 목적은 다음과 같습니다: 1. 술 전 메틸프레드니솔론 투여(체중 kg당 30 mg의 단일 볼루스 용량)가 TEVAR 후 첫 5일 동안 포스트임플란테이션 신드롬 빈도를 감소시키는지 조사; 2. 술 전 메틸프레드니솔론 투여가 TEVAR 후 즉시 술 후 심근 손상 발생률 감소에 미치는 영향을 조사; 3. TEVAR 시술 후 입원 기간, 1개월, 2년 동안 MACE 빈도 평가; 4. TEVAR 후 1개월 및 2년 후 CT에 의한 대동맥 재형성 정도 평가; 5. 기타 수술적 및 비수술적 합병증 빈도, 술 후 통증 강도(숫자 등급 척도 - NRS 사용, 술 후 48시간 동안 측정), 집중치료실 체류 기간 및 입원 기간 평가; 6. 30일 및 총 2년 사망률 추정.

이 이중맹검, 무작위, 위약 대조 연구는 3개의 국제 센터에서 수행됩니다. 연구 예상 기간은 12개월이며, 단기(1개월) 및 장기(2년) 추적 관찰 기간이 뒤따릅니다. 연구에는 18세 이상의 연속된 환자가 포함되며, B형 대동맥 박리 또는 흉복부 대동맥류에 대해 선택적 TEVAR 시술을 받는 환자로, 현재 지침에 따라 내시경적 치료 적응증이 확립되었고,(13) 동의 능력이 있으며, 장기 추적 관찰이 가능할 것으로 추정되는 환자입니다. 제외 기준에는 응급 시술, 중증 신부전(혈청 크레아티닌 >176 µmol/L 또는 추정 사구체 여과율 < 30 mL/min/1.73 m2), 중증 간부전(ALT 값이 상한치의 두 배 이상 또는 빌리루빈 수치가 기준치의 두 배 이상), 조절되지 않은 당뇨병(공복 혈당 13.9 mmol/L 이상, 즉 당화혈색소 값 8.5% 초과), 활동성 감염 또는 패혈증 존재, 자가면역 질환, 만성 통증 증후군, 메틸프레드니솔론에 대한 입증된 알레르기, 위 또는 십이지장 궤양 존재, 이전 3개월 동안 면역억제제 또는 화학요법, 활동성 악성 질환, 결합 조직 유전 질환, 임신, 중증 하지 허혈, 이전 대동맥 내시경적 시술, 어떠한 이유로든 술 전 코르티코스테로이드 투여, 심각한 인지 장애 또는 정신 질환, 급성 심막/심근염, 진행성 심부전, 그리고 연구 참여 자발적 거부가 포함됩니다. 체온은 술 후 첫 5일 동안 하루에 세 번 측정됩니다.

무작위 배정: 대상자는 1:1 비율로 두 그룹으로 무작위 배정됩니다. 즉: 1) 실험(메틸프레드니솔론, MP) 그룹, 및 2) 대조(위약) 그룹. 이중맹검 무작위 배정은 연구에 포함된 환자의 치료에 직접 참여하지 않는 연구자가 컴퓨터 생성 무작위 코드를 사용하여 수행됩니다. 대상자의 그룹 배정은 시술 당일, 마취 유도 2시간 전에만 공개됩니다. 그때, MP 그룹의 환자는 100 mL의 생리식염수에 용해된 30 mg/kg의 메틸프레드니솔론을 30분 동안 지속되는 느린 정맥 주입으로 받게 됩니다. 위약 그룹에 무작위 배정된 환자는 시술 2시간 전에 100 mL의 생리식염수를 받게 됩니다. 두 그룹 모두 수술 전날부터 선택적 양성자 펌프 억제제(판토프라졸 40 mg 정맥 주사, 하루 두 번)를 투여받습니다. 술기 치료의 다른 모든 측면은 두 그룹의 대상자에게 동일하며 기관 프로토콜에 따라 표준화됩니다. 환자는 전신 기관내 마취 하 또는 진정을 동반한 국소 침윤 마취 하에서 수술을 받게 되며, 수술 TEVAR 프로토콜 및 마취 프로토콜은 균일하게 표준화됩니다. TEVAR 시술 시작 30분 전, 모든 환자는 항생제 예방요법(세프트리아손 2g, 볼루스 용량) 및 온단세트론(4 mg, 술 후 메스꺼움 및 구토 예방)을 받게 됩니다. 시술 종료 시 및 술 후 첫 3일 동안, 환자는 신경학적 상태(척수 허혈 발생 포함)를 평가하기 위해 2-4시간마다 모니터링됩니다. 척수 허혈을 나타내는 증상/징상이 있는 경우, 뇌척수액 배액을 위한 카테터를 삽입하고, 뇌척수액 압력을 10-12 mmHg 범위로 유지하며, 최대 배액량은 20 ml/h입니다. 또한, 척수 허혈 발생 고위험 환자(흉부 대동맥 중첩 길이 15-20 mm 초과, 이전 개방 대동맥 수술, 골반 관류 손상 - 총장골동맥 또는 내장골동맥 협착 또는 폐쇄, 척추동맥 협착 또는 폐쇄, 좌측 쇄골하동맥 중첩 계획, 또는 술자에 의해 고위험으로 평가된 경우)에서는 카테터를 술 전(예방적으로) 삽입합니다. 모든 환자에서 관심 생화학적 지표 평가를 위해 말초 정맥혈을 채취하며, 술 후 첫 5일 동안 표준 필수 분석 외에도 다음을 포함합니다: 총 백혈구 수, C-반응성 단백질, 피브리노겐, D-이량체, 고감도 트로포닌 I(hs-TnI) 수치를 TEVAR 전날 및 시술 후 처음 3일(TEVAR 후 6시간, 24시간, 72시간)에 측정합니다.

데이터 수집: 기본 인구통계학적, 인체측정학적, 및 관심 임상 데이터(현재 질병, 동반 질환, 흡연 상태, 술 전 만성 치료, 및 표준 검사실 및 응고 지표 데이터 포함)는 환자 면담 및/또는 의무기록 검토를 통해 수집됩니다. 술 중 및 술 후 경과 관련 데이터(집중치료실 체류 기간, 술 후 합병증, 병원 내 사망률 등 포함)는 의료 문서 및 진료소 일상 업무에 포함된 데이터베이스를 기반으로 얻습니다. 단기(1개월) 및 장기(TEVAR 후 1년) 기간 관련 데이터는 정기적으로 예정된 추적 검진에서 면담 및 의료 문서를 통해 수집됩니다. 포스트임플란테이션 신드롬은 음성 혈액 배양에도 불구하고 술 후 처음 3일 동안 체온 상승(>38.0°C), 백혈구 증가증(12,000/mm³) 존재, 및 C-반응성 단백질 수치 증가(>10g/L) 발생으로 정의됩니다. (2) MACE 사건은 심근경색, 급성 심부전, 악성 리듬 장애, 및 심혈관 사망 발생을 포함하는 복합 결과로 정의됩니다. 심근 손상은 hs-TnI 수치가 상한 참조치의 99백분위수 이상 증가를 의미하며, 즉 만성 심근 손상(초기에 이 심장 바이오마커 값이 상승) 환자의 경우, 급성 심근 손상만 고려됩니다 - 급성 심근 허혈의 임상 징후 없이 기저값에서 20% 이상의 증가 및/또는 감소. (14) 통증 강도 관련 데이터는 정기적인 간격(24시간 동안 한 번)으로, 술 후 처음 3일 동안 수집되며, 환자는 숫자 통증 척도에 따라 0(통증 없음)에서 10(가능한 최악의 통증)까지의 통증 강도에 대한 질문에 답합니다. 재시술은 급성 출혈 또는 혈전증 발생으로 인해 수술 후 처음 48시간 내에 해당 환자의 재수술로 정의됩니다. 술 후 폐 합병증은 즉시 술 후 기간에 호흡 장애 발생, 즉: 저산소증, 고탄산혈증, 급성 기관지경련, 후두경련, 기흉, 폐부종, 폐렴, 흉막 삼출, 장기간 기계적 폐 환기(>48h), 급성 호흡 곤란 증후군, 및 호흡 부전으로 인한 기관 재삽관 필요로 정의됩니다. 신경학적 합병증에는 뇌혈관 사고, 일과성 허혈 발작, 및 기타 신경학적 장애가 포함됩니다. 소화기계 합병증에는 설사, 혈토, 또는 흑색변 포함됩니다. 술 후 급성 신부전 진단은 KDIGO 지침(신장 질환: 글로벌 결과 개선)에 따라 48시간 동안 혈청 크레아티닌 수치 ≥ 26.5 µmol/L 증가, 또는 크레아티닌 초기값의 ≥ 1.5배 증가(이전 7일 동안 발생한 것으로 알려졌거나 추정됨), 또는 6시간 동안 요량 < 0.5 ml/kg/h로 이루어집니다. (15) 국소 창상 감염은 절개 부위의 발적, 통증, 및/또는 배액 발생, 감염 지표 증가, 체온 > 38°C 유무와 함께 정의됩니다. 술 후 혈역학적 불안정성은 고혈압(수축기 혈압 180 mmHg 이상 상승, 치료적 조치 필요) 및/또는 저혈압(수축기 혈압 90 mmHg 이하 감소, 치료적 조치 필요) 발생, 심장 리듬 장애 유무와 함께 정의됩니다. 이 연구에서는, 2013년 미국 정신의학회(APA) DSM-5 기준에 따라 정의된 술 후 섬망 발생 및 신경이완제 사용에 대한 문서화 존재를 고려합니다. (16) 집중치료실 체류 기간은 수술실 퇴실부터 환자가 준중환자실로 전원될 때까지의 시간을 의미하며, 입원 기간은 입원부터 퇴원까지 경과한 시간으로 정의됩니다.

표본 크기 및 검정력 계산: 표본 크기 추정은 예상 PIS 발생률 및 중재의 원하는 치료 효과를 기반으로 합니다. 이용 가능한 문헌에 따르면, TEVAR 후 PIS 발생률은 항염증 예방요법을 받지 않는 환자에서 약 30%입니다. 메틸프레드니솔론 사용은 PIS 발생률을 50% 상대적으로 감소시켜 실험 그룹에서 15% 절대 빈도로 이어질 것으로 예상됩니다. 80% 확률로 그룹 간 원하는 차이를 관찰하기 위해, 유의수준 5%, 두 그룹 간 환자 균등 분포(1:1)에서 필요한 표본 크기는 총 158명(그룹당 79명)으로 계산되었습니다. 탈락, 추적 관찰 기간 중 손실, 또는 기타 제외 이유 가능성을 고려하여, 연구에서 최대 10%의 대상자가 제외될 수 있으므로, 최종 표본 크기는 174명(그룹당 87명)입니다.