TRATAMENTO COM ESTEROIDES PARA PREVENIR A SÍNDROME PÓS-IMPLANTAÇÃO DE REPARAÇÃO ENDOVASCULAR DA AORTA TORÁCICA (STOP TEVAR PIS)

A síndrome pós-implantação (SPI) é uma complicação comum e clinicamente importante após a reparação endovascular da aorta torácica (REVAT). Embora a incidência de SPI após procedimentos endovasculares varie amplamente de 2% a 100%, (1, 2) de acordo com a maioria dos estudos que investigam este tema, esta entidade pode ser observada em aproximadamente um terço dos pacientes após REVAT. (3-5) A SPI é caracterizada por uma forte resposta inflamatória sistémica à implantação do stent-graft e manifesta-se por sintomas semelhantes aos da gripe, que incluem febre, aumento da contagem de glóbulos brancos, aumento dos níveis de proteínas de fase aguda e fadiga, mas sem uma causa inflamatória e infeciosa clara. Além disso, foi demonstrado que a SPI está associada a um internamento hospitalar prolongado e a um risco aumentado de complicações pós-operatórias, incluindo lesão renal aguda, delírio pós-operatório e aumento das pontuações de dor pós-operatória. Recentemente, tem havido evidências crescentes de que a SPI está associada a um risco aumentado de eventos cardíacos adversos maiores (ECAM) e lesão miocárdica perioperatória, o que pode ter consequências significativas a longo prazo. (6, 7) Apesar de tudo isto, os mecanismos patohistológicos da SPI não foram totalmente elucidados, e as opções terapêuticas disponíveis para prevenção e tratamento são limitadas. (8) Foi demonstrado que a administração de glucocorticoides pode contribuir para reduzir a incidência de SPI após procedimentos endovasculares na aorta abdominal (REVA), devido aos seus potentes efeitos anti-inflamatórios que modulam a resposta do corpo à implantação do stent-graft. (9, 10) Como a SPI é uma forma de reação inflamatória sistémica não específica a um corpo estranho, acompanhada por dano mecânico ao endotélio, os glucocorticoides podem atuar preventivamente, inibindo a produção de citocinas (por exemplo, IL-6, TNF-α), reduzindo a permeabilidade capilar, estabilizando a membrana dos leucócitos e reduzindo a expressão de moléculas de adesão. Estudos observacionais sugerem que a administração pré-operatória de metilprednisolona ou hidrocortisona pode levar a uma redução na incidência de SPI, níveis mais baixos de PCR e uma duração mais curta da resposta febril após procedimentos de REVAT e REVA. (11, 12) No entanto, para os pacientes submetidos a REVAT, os dados da literatura contemporânea são limitados e provêm de estudos observacionais. Até à data, não existem estudos clínicos de alta qualidade que tenham investigado se a administração pré-operatória de glucocorticoides pode reduzir a incidência de SPI e os seus piores resultados de tratamento associados após REVAT. Este ensaio clínico randomizado e controlado foi concebido para investigar o efeito da administração de glucocorticoides na redução da incidência e na melhoria do resultado dos pacientes que desenvolvem SPI após REVAT.

Os objetivos do estudo são: 1. examinar se a administração pré-operatória de metilprednisolona (numa dose única em bolus de 30 mg/kg de peso corporal) reduz a frequência da síndrome pós-implantação nos primeiros 5 dias após REVAT; 2. examinar o impacto da administração pré-operatória de metilprednisolona na redução da incidência de lesão miocárdica imediatamente após a cirurgia, após REVAT; 3. avaliar a frequência de ECAM durante o internamento, um mês e dois anos após o procedimento de REVAT; 4. avaliar o grau de remodelação aórtica por TC após um mês e dois anos após REVAT; 5. avaliar a frequência de outras complicações cirúrgicas e não cirúrgicas, a intensidade da dor pós-operatória (medida usando a Escala de Avaliação Numérica - EAN, durante 48 horas após a cirurgia), bem como a duração da estadia na Unidade de Cuidados Intensivos e a duração do internamento hospitalar; 6. estimar a mortalidade aos 30 dias e total aos 2 anos.

Este estudo duplamente cego, randomizado e controlado por placebo será realizado em 3 centros internacionais. A duração estimada do estudo é de 12 meses, seguida por um período de acompanhamento de curto prazo (um mês) e longo prazo (dois anos). O estudo incluirá pacientes consecutivos com mais de 18 anos submetidos a procedimentos de REVAT eletivos para dissecção aórtica tipo B ou aneurisma da aorta toracoabdominal, nos quais, de acordo com as diretrizes atuais, foi estabelecida uma indicação para tratamento endovascular, (13) que são capazes de dar consentimento informado e que se estima estarem disponíveis para acompanhamento a longo prazo. Os critérios de exclusão incluiriam procedimentos de emergência, existência de insuficiência renal grave (creatinina sérica >176 µmol/L ou taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1.73 m2), insuficiência hepática grave (valor de ALT mais do que o dobro do limite superior ou níveis de bilirrubina mais do que o dobro dos valores de referência), diabetes mellitus não controlada (glicemia em jejum acima de 13,9 mmol/L, ou seja, valor de hemoglobina glicosilada superior a 8,5%), existência de infeção ativa ou sépsis, doença autoimune, síndromes de dor crónica, alergia comprovada à metilprednisolona, existência de úlcera gástrica ou duodenal, imunossupressão ou quimioterapia nos três meses anteriores, doença maligna ativa, doenças genéticas do tecido conjuntivo, gravidez, isquemia crítica dos membros inferiores, procedimento endovascular anterior na aorta, administração pré-operatória de corticosteroides por qualquer motivo, estado cognitivo significativamente comprometido ou doença psiquiátrica, peri/miocardite aguda, insuficiência cardíaca avançada, bem como recusa voluntária em participar no estudo. A temperatura corporal será medida três vezes por dia durante os primeiros cinco dias pós-operatórios.

Randomização: Os sujeitos serão randomizados em dois grupos, numa proporção de 1:1, nomeadamente: 1) grupo experimental (metilprednisolona, MP), e 2) grupo controlo (placebo). A randomização duplamente cega será realizada usando códigos de randomização gerados por computador por um investigador, que não participa diretamente em qualquer forma de tratamento dos pacientes incluídos no estudo. A atribuição dos sujeitos a um dos grupos será revelada apenas no dia do procedimento, duas horas antes da indução da anestesia. Nessa altura, os pacientes do grupo MP receberão 30 mg/kg de metilprednisolona, dissolvidos em 100 mL de solução salina, por infusão intravenosa lenta com duração de 30 minutos. Os pacientes randomizados para o grupo placebo receberão 100 mL de solução fisiológica duas horas antes da intervenção. Ambos os grupos receberão um inibidor seletivo da bomba de protões (pantoprazol 40 mg IV, duas vezes ao dia), a partir do dia anterior à cirurgia. Todos os outros aspetos do tratamento perioperatório serão iguais para os sujeitos de ambos os grupos e padronizados de acordo com os protocolos institucionais. Os pacientes serão operados sob anestesia geral endotraqueal ou sob anestesia infiltrativa local com sedação, e os protocolos cirúrgicos de REVAT e os protocolos de anestesia serão uniformemente padronizados. Meia hora antes do início do procedimento de REVAT, todos os pacientes receberão antibioticoprofilaxia (ceftriaxona 2g, dose em bolus) e ondansetrona (4 mg, para prevenir náuseas e vómitos pós-operatórios). No final do procedimento e durante os primeiros três dias pós-operatórios, os pacientes serão monitorizados para avaliar o estado neurológico (incluindo o aparecimento de isquemia da medula espinhal) a cada 2-4 horas. Em caso de sintomas/sinais indicativos de isquemia da medula espinhal, será colocado um cateter para drenagem do LCR, e a pressão do LCR será mantida no intervalo de 10-12 mmHg, com uma drenagem máxima de 20 ml/h. Além disso, em pacientes com alto risco de ocorrência de isquemia da medula espinhal (sobreposição da aorta torácica com mais de 15-20 mm de comprimento, cirurgia aberta da aorta anterior, perfusão pélvica comprometida - artérias ilíacas comuns ou internas estenosadas ou ocluídas, artérias vertebrais estenosadas ou ocluídas, sobreposição planeada da artéria subclávia esquerda, ou quando o paciente é avaliado como de alto risco pelo operador) o cateter será colocado pré-operatoriamente (profilaticamente). Sangue venoso periférico será colhido de todos os pacientes para avaliação dos parâmetros bioquímicos de interesse, durante os primeiros cinco dias pós-operatórios, que, além das análises padrão necessárias, incluirão: o número total de leucócitos, o nível de proteína C-reativa, fibrinogénio, D-dímero e troponina I de alta sensibilidade (hs-TnI) no dia anterior à REVAT, e nos primeiros três dias após o procedimento (6h, 24h e 72h após REVAT).

Recolha de dados: Dados demográficos básicos, antropométricos e clínicos de interesse (incluindo dados sobre a doença atual, comorbilidades, estado tabágico, terapia crónica pré-operatória, bem como parâmetros laboratoriais e de coagulação padrão) serão recolhidos através de entrevistas aos pacientes e/ou revisão de registos médicos. Dados relacionados com o curso intraoperatório e pós-operatório (incluindo a duração da estadia na UCI, complicações pós-operatórias, mortalidade intra-hospitalar, etc.) serão obtidos com base na documentação médica e na base de dados incluída no trabalho diário da Clínica. Dados relacionados com o período de ameaça de curto prazo (um mês) e longo prazo (um ano após REVAT) serão recolhidos através de entrevistas e documentação médica em exames de acompanhamento regularmente agendados. A síndrome pós-implantação será definida como a ocorrência de temperatura corporal elevada (>38,0°C), com a presença de leucocitose (12.000/mm³), e um aumento no nível de proteína C-reativa (>10g/L) durante os primeiros três dias pós-operatórios, apesar de hemoculturas negativas. (2) Os eventos de ECAM serão definidos como um resultado composto que inclui a ocorrência de enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda, distúrbios do ritmo malignos e morte cardiovascular. Lesão miocárdica implicará um aumento no nível de hs-TnI acima do percentil 99 do limite superior de referência, ou seja, em pacientes com lesão miocárdica crónica (valores inicialmente elevados deste biomarcador cardíaco), apenas será considerada lesão miocárdica aguda - um aumento e/ou diminuição de mais de 20% do valor basal, sem sinais clínicos de isquemia miocárdica aguda. (14) Dados relacionados com a intensidade da dor serão recolhidos em intervalos regulares (uma vez durante 24h), nos primeiros três dias pós-operatórios, nos quais o paciente responderá a uma pergunta sobre a intensidade da dor numa escala de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível) de acordo com a Escala Numérica de Dor. Reintervenção será definida como reoperação de um determinado paciente nas primeiras 48 horas após a operação devido à ocorrência de hemorragia aguda ou trombose. Complicações pulmonares pós-operatórias serão definidas como a ocorrência de distúrbios respiratórios no período pós-operatório imediato, nomeadamente: hipoxemia, hipercapnia, broncoespasmo agudo, laringoespasmo, pneumotórax, edema pulmonar, pneumonia, derrame pleural, ventilação pulmonar mecânica prolongada (>48h), síndrome de dificuldade respiratória aguda e a necessidade de reintubação da traqueia devido a insuficiência respiratória. Complicações neurológicas incluirão acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório e outros distúrbios neurológicos. Complicações do sistema digestivo incluirão diarreia, hematémese ou melena. O diagnóstico de insuficiência renal aguda pós-operatória será feito de acordo com as diretrizes KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) como um aumento no nível de creatinina sérica de ≥ 26,5 µmol/L durante 48h, ou um aumento no valor inicial de creatinina de ≥ 1,5 vezes que se sabe ou assume ter ocorrido durante os sete dias anteriores, ou diurese < 0,5 ml/kg/h durante seis horas. (15) Infeção local da ferida será definida como o aparecimento de vermelhidão, dor e/ou drenagem no local da incisão, com um aumento nos parâmetros de infeção, com ou sem temperatura > 38°C. Instabilidade hemodinâmica pós-operatória é definida como a ocorrência de hipertensão (um aumento da pressão arterial sistólica acima de 180 mmHg, requerendo medidas terapêuticas) e/ou hipotensão (uma diminuição da pressão arterial sistólica abaixo de 90 mmHg, também requerendo medidas terapêuticas), com ou sem distúrbios do ritmo cardíaco. Para este estudo, será considerada a ocorrência de delírio pós-operatório, conforme definido pelos critérios DSM-5 da Associação Psiquiátrica Americana (APA) de 2013, e a existência de documentação sobre o uso de neurolépticos. (16) A duração da estadia na Unidade de Cuidados Intensivos significará o tempo desde a saída da sala de operações até à alta do paciente para cuidados semi-intensivos, enquanto a duração do internamento será definida como o tempo decorrido desde a admissão até à alta hospitalar.

Tamanho da amostra e cálculo do poder: A estimativa do tamanho da amostra baseou-se na incidência esperada de SPI e no efeito terapêutico desejado da intervenção. De acordo com a literatura disponível, a incidência de SPI após REVAT é de aproximadamente 30% em pacientes que não recebem profilaxia anti-inflamatória. Espera-se que o uso de metilprednisolona leve a uma redução relativa de 50% na incidência de SPI, resultando numa frequência absoluta de 15% no grupo experimental. Para observar a diferença desejada entre os grupos com uma probabilidade de 80%, a um nível de significância de 5%, e uma distribuição igual de pacientes em ambos os grupos (1:1), foi calculado que o tamanho da amostra necessário é de um total de 158 sujeitos (79 por grupo). Considerando a possibilidade de desistência, perda durante o período de acompanhamento ou outras razões para exclusão, o que poderia resultar em até 10% dos sujeitos serem excluídos do estudo, o tamanho definitivo da amostra é de 174 pacientes (87 por grupo).