TRAITEMENT PAR STÉROÏDES POUR PRÉVENIR LE SYNDROME POST-IMPLANTATION APRÈS RÉPARATION ENDOVASCULAIRE AORTIQUE THORACIQUE (STOP TEVAR PIS)

Le syndrome post-implantation (SPI) est une complication fréquente et cliniquement importante après réparation endovasculaire de l'aorte thoracique (TEVAR). Bien que l'incidence du SPI après procédures endovasculaires varie largement de 2 % à 100 % (1, 2), selon la majorité des études sur ce sujet, cette entité peut être observée chez environ un tiers des patients après TEVAR. (3-5) Le SPI se caractérise par une forte réponse inflammatoire systémique à l'implantation de l'endoprothèse et se manifeste par des symptômes pseudo-grippaux, notamment de la fièvre, une augmentation du nombre de globules blancs, une élévation des taux de protéines de la phase aiguë et de la fatigue, mais sans cause inflammatoire ou infectieuse claire. De plus, il a été démontré que le SPI est associé à une prolongation de la durée d'hospitalisation et à un risque accru de complications postopératoires, notamment l'insuffisance rénale aiguë, le délirium postopératoire et des scores de douleur postopératoire plus élevés. Récemment, des preuves de plus en plus nombreuses indiquent que le SPI est associé à un risque accru d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) et de lésions myocardiques périopératoires, pouvant avoir des conséquences à long terme significatives. (6, 7) Malgré tout cela, les mécanismes pathohistologiques du SPI n'ont pas été pleinement élucidés, et les options thérapeutiques disponibles pour la prévention et le traitement sont limitées. (8) Il a été démontré que l'administration de glucocorticostéroïdes peut contribuer à réduire l'incidence du SPI après procédures endovasculaires sur l'aorte abdominale (EVAR), en raison de leurs puissants effets anti-inflammatoires qui modulent la réponse de l'organisme à l'implantation de l'endoprothèse. (9, 10) Étant donné que le SPI est une forme de réaction inflammatoire systémique non spécifique à un corps étranger, accompagnée de lésions mécaniques de l'endothélium, les glucocorticostéroïdes peuvent agir de manière préventive en inhibant la production de cytokines (par exemple, IL-6, TNF-α), en réduisant la perméabilité capillaire, en stabilisant la membrane des leucocytes et en diminuant l'expression des molécules d'adhésion. Des études observationnelles suggèrent que l'administration préopératoire de méthylprednisolone ou d'hydrocortisone peut entraîner une réduction de l'incidence du SPI, des taux de CRP plus bas et une durée plus courte de la réponse fébrile après les procédures TEVAR et EVAR. (11, 12) Cependant, pour les patients subissant une TEVAR, les données de la littérature contemporaine sont limitées et proviennent d'études observationnelles. À ce jour, il n'existe pas d'études cliniques de haute qualité ayant étudié si l'administration préopératoire de glucocorticostéroïdes peut réduire l'incidence du SPI et ses résultats thérapeutiques moins favorables après TEVAR. Cet essai contrôlé randomisé a été conçu pour étudier l'effet de l'administration de glucocorticostéroïdes sur la réduction de l'incidence et l'amélioration du pronostic des patients développant un SPI après TEVAR.

Les objectifs de l'étude sont : 1. d'examiner si l'administration préopératoire de méthylprednisolone (en une dose unique en bolus de 30 mg/kg de poids corporel) réduit la fréquence du syndrome post-implantation dans les 5 premiers jours après TEVAR ; 2. d'examiner l'impact de l'administration préopératoire de méthylprednisolone sur la réduction de l'incidence des lésions myocardiques immédiatement après l'opération, après TEVAR ; 3. d'évaluer la fréquence des MACE pendant l'hospitalisation, un mois et deux ans après la procédure TEVAR ; 4. d'évaluer le degré de remodelage aortique par scanner un mois et deux ans après TEVAR ; 5. d'évaluer la fréquence des autres complications chirurgicales et non chirurgicales, l'intensité de la douleur postopératoire (mesurée à l'aide de l'échelle numérique d'évaluation - NRS, pendant 48 heures postopératoires), ainsi que la durée du séjour en unité de soins intensifs et la durée d'hospitalisation ; 6. d'estimer la mortalité à 30 jours et la mortalité totale à 2 ans.

Cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo sera menée dans 3 centres internationaux. La durée estimée de l'étude est de 12 mois, suivie d'une période de suivi à court terme (un mois) et à long terme (deux ans). L'étude inclura des patients consécutifs âgés de plus de 18 ans subissant des procédures TEVAR programmées pour une dissection aortique de type B ou un anévrisme aortique thoraco-abdominal, chez lesquels, selon les recommandations actuelles, une indication de traitement endovasculaire a été établie (13), qui sont capables de donner un consentement éclairé et dont on estime qu'ils seront disponibles pour un suivi à long terme. Les critères d'exclusion comprendraient les interventions d'urgence, l'existence d'une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique > 176 µmol/L ou débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m²), une insuffisance hépatique sévère (valeur d'ALT supérieure à deux fois la limite supérieure ou taux de bilirubine supérieurs à deux fois les valeurs de référence), un diabète sucré non contrôlé (glycémie à jeun supérieure à 13,9 mmol/L, c'est-à-dire une valeur d'hémoglobine glyquée supérieure à 8,5 %), l'existence d'une infection active ou d'une septicémie, une maladie auto-immune, des syndromes de douleur chronique, une allergie avérée à la méthylprednisolone, l'existence d'un ulcère gastrique ou duodénal, un traitement immunosuppresseur ou une chimiothérapie au cours des trois derniers mois, une maladie maligne active, des maladies génétiques du tissu conjonctif, la grossesse, une ischémie critique des membres inférieurs, une procédure endovasculaire antérieure sur l'aorte, l'administration préopératoire de corticostéroïdes pour quelque raison que ce soit, un statut cognitif ou une maladie psychiatrique significativement altéré, une péri-/myocardite aiguë, une insuffisance cardiaque avancée, ainsi qu'un refus volontaire de participer à l'étude. La température corporelle sera mesurée trois fois par jour pendant les cinq premiers jours postopératoires.

Randomisation : Les sujets seront randomisés en deux groupes, selon un ratio 1:1, à savoir : 1) le groupe expérimental (méthylprednisolone, MP), et 2) le groupe témoin (placebo). La randomisation en double aveugle sera effectuée à l'aide de codes de randomisation générés par ordinateur par un investigateur ne participant directement à aucune forme de traitement des patients inclus dans l'étude. L'affectation des sujets à l'un des groupes ne sera révélée que le jour de la procédure, deux heures avant l'induction de l'anesthésie. À ce moment, les patients du groupe MP recevront 30 mg/kg de méthylprednisolone, dissous dans 100 mL de solution saline, par perfusion intraveineuse lente d'une durée de 30 minutes. Les patients randomisés dans le groupe placebo recevront 100 mL de solution physiologique deux heures avant l'intervention. Les deux groupes recevront un inhibiteur sélectif de la pompe à protons (pantoprazole 40 mg IV, deux fois par jour), à partir de la veille de l'opération. Tous les autres aspects du traitement périopératoire seront identiques pour les sujets des deux groupes et standardisés selon les protocoles institutionnels. Les patients seront opérés sous anesthésie générale endotrachéale ou sous anesthésie locale infiltrative avec sédation, et les protocoles chirurgicaux TEVAR et d'anesthésie seront uniformément standardisés. Une demi-heure avant le début de la procédure TEVAR, tous les patients recevront une prophylaxie antibiotique (ceftriaxone 2g, dose en bolus) et de l'ondansétron (4 mg, pour prévenir les nausées et vomissements postopératoires). À la fin de la procédure et pendant les trois premiers jours postopératoires, les patients seront surveillés pour évaluer leur état neurologique (y compris l'apparition d'une ischémie médullaire) toutes les 2 à 4 heures. En cas de symptômes/signes indiquant une ischémie médullaire, un cathéter pour le drainage du LCR sera mis en place, et la pression du LCR sera maintenue entre 10 et 12 mmHg, avec un drainage maximal de 20 ml/h. De plus, chez les patients présentant un risque élevé d'ischémie médullaire (chevauchement de l'aorte thoracique sur plus de 15-20 mm de longueur, chirurgie aortique ouverte antérieure, perfusion pelvienne compromise - artères iliaques communes ou internes sténosées ou occluses, artères vertébrales sténosées ou occluses, chevauchement planifié de l'artère sous-clavière gauche, ou lorsque le patient est évalué comme à haut risque par l'opérateur), le cathéter sera placé en préopératoire (prophylactiquement). Du sang veineux périphérique sera prélevé chez tous les patients pour l'évaluation des paramètres biochimiques d'intérêt, pendant les cinq premiers jours postopératoires, ce qui, en plus des analyses standard nécessaires, inclura : le nombre total de leucocytes, le taux de protéine C-réactive, de fibrinogène, de D-dimère et de troponine I ultrasensible (hs-TnI) la veille de la TEVAR, et les trois premiers jours après la procédure (6h, 24h et 72h après la TEVAR).

Collecte des données : Les données démographiques, anthropométriques et cliniques de base d'intérêt (y compris les données sur la maladie actuelle, les comorbidités, le statut tabagique, le traitement chronique préopératoire, ainsi que les paramètres de laboratoire et de coagulation standard) seront collectées par le biais d'entretiens avec les patients et/ou de l'examen des dossiers médicaux. Les données relatives au déroulement peropératoire et postopératoire (y compris la durée de séjour en USI, les complications postopératoires, la mortalité intrahospitalière, etc.) seront obtenues sur la base de la documentation médicale et de la base de données incluse dans le travail quotidien de la clinique. Les données relatives à la période de menace à court terme (un mois) et à long terme (un an après TEVAR) seront collectées par le biais d'entretiens et de la documentation médicale lors des examens de suivi régulièrement programmés. Le syndrome post-implantation serait défini comme la survenue d'une température corporelle élevée (>38,0°C), avec la présence d'une leucocytose (12 000/mm³), et une augmentation du taux de protéine C-réactive (>10g/L) pendant les trois premiers jours postopératoires, malgré des hémocultures négatives. (2) Les événements MACE seraient définis comme un critère composite comprenant la survenue d'un infarctus du myocarde, d'une insuffisance cardiaque aiguë, de troubles du rythme malins et d'un décès cardiovasculaire. Une lésion myocardique impliquerait une augmentation du taux de hs-TnI au-dessus du 99e percentile de la limite supérieure de référence, c'est-à-dire que chez les patients présentant une lésion myocardique chronique (valeurs initialement élevées de ce biomarqueur cardiaque), seule la lésion myocardique aiguë sera considérée - une augmentation et/ou une diminution de plus de 20 % par rapport à la valeur basale, sans signes cliniques d'ischémie myocardique aiguë. (14) Les données relatives à l'intensité de la douleur seront collectées à intervalles réguliers (une fois toutes les 24h), les trois premiers jours postopératoires, le patient répondant à une question sur l'intensité de la douleur sur une échelle de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur maximale possible) selon l'échelle numérique de la douleur. Une réintervention serait définie comme une réopération d'un patient donné dans les 48 premières heures après l'opération en raison de la survenue d'un saignement aigu ou d'une thrombose. Les complications pulmonaires postopératoires seraient définies comme la survenue de troubles respiratoires dans la période postopératoire immédiate, à savoir : hypoxémie, hypercapnie, bronchospasme aigu, laryngospasme, pneumothorax, œdème pulmonaire, pneumonie, épanchement pleural, ventilation mécanique prolongée (>48h), syndrome de détresse respiratoire aiguë et nécessité de réintubation de la trachée en raison d'une insuffisance respiratoire. Les complications neurologiques comprendraient l'accident vasculaire cérébral, l'accident ischémique transitoire et d'autres troubles neurologiques. Les complications du système digestif comprendraient la diarrhée, l'hématémèse ou le méléna. Le diagnostic d'insuffisance rénale aiguë postopératoire sera établi conformément aux directives KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) comme une augmentation du taux de créatinine sérique de ≥ 26,5 µmol/L en 48h, ou une augmentation de la valeur initiale de créatinine de ≥ 1,5 fois qui est connue ou supposée s'être produite au cours des sept jours précédents, ou une diurèse < 0,5 ml/kg/h pendant six heures. (15) L'infection locale de la plaie serait définie comme l'apparition de rougeurs, de douleurs et/ou d'un écoulement au site d'incision, avec une augmentation des paramètres d'infection, avec ou sans température > 38°C. L'instabilité hémodynamique postopératoire est définie comme la survenue d'une hypertension (augmentation de la pression artérielle systolique au-dessus de 180 mmHg, nécessitant des mesures thérapeutiques) et/ou d'une hypotension (diminution de la pression artérielle systolique en dessous de 90 mmHg, nécessitant également des mesures thérapeutiques), avec ou sans troubles du rythme cardiaque. Pour cette étude, la survenue d'un délirium postopératoire sera considérée, tel que défini par les critères DSM-5 de l'American Psychiatric Association (APA) de 2013, et l'existence d'une documentation sur l'utilisation de neuroleptiques. (16) La durée du séjour en unité de soins intensifs correspondrait au temps écoulé entre la sortie de la salle d'opération et le transfert du patient en soins semi-intensifs, tandis que la durée d'hospitalisation serait définie comme le temps écoulé entre l'admission et la sortie de l'hôpital.

Taille de l'échantillon et calcul de puissance : L'estimation de la taille de l'échantillon était basée sur l'incidence attendue du SPI et l'effet thérapeutique souhaité de l'intervention. Selon la littérature disponible, l'incidence du SPI après TEVAR est d'environ 30 % chez les patients ne recevant pas de prophylaxie anti-inflammatoire. L'utilisation de méthylprednisolone devrait entraîner une réduction relative de 50 % de l'incidence du SPI, aboutissant à une fréquence absolue de 15 % dans le groupe expérimental. Pour observer la différence souhaitée entre les groupes avec une probabilité de 80 %, à un niveau de signification de 5 %, et une répartition égale des patients dans les deux groupes (1:1), il a été calculé que la taille d'échantillon requise est de 158 sujets au total (79 par groupe). Compte tenu de la possibilité de retrait, de perte pendant la période de suivi ou d'autres raisons d'exclusion, qui pourraient entraîner l'exclusion de jusqu'à 10 % des sujets de l'étude, la taille d'échantillon définitive est de 174 patients (87 par groupe).