万古霉素逐渐减量预防复发性艰难梭菌感染 (TAPER-V2)
预防复发性艰难梭菌感染2的初始万古霉素减量方案：一项随机对照试验
来自随机对照试验（RCTs）网络荟萃分析的间接证据表明，对于预防复发性艰难梭菌感染（rCDI），万古霉素脉冲与减量疗法（P-T）可能不劣于10天的非达霉素疗程。 本试验的目的是：
1) 针对首次发作和首次复发的CDI，验证万古霉素P-T在预防56天内rCDI方面是否不劣于10天的非达霉素疗程
研究概览
详细说明
艰难梭菌是一种革兰氏阳性产孢厌氧细菌，可通过结肠炎引起严重腹泻。 尽管加拿大CDI发病率正在下降，但它仍然是医院内和社区获得性腹泻的主要原因。 加拿大CDI年发病率为16,000例，其中1,300例（8.1%）为相关死亡病例。 据估计，CDI在加拿大每年造成约1.5亿加元的经济损失，其中23%的损失可归因于复发病例。 尽管接受了适当治疗，仍有约20-30%的CDI病例出现复发（rCDI），且复发病例的成本和死亡率显著更高。 与非达霉素相比，万古霉素10天疗程可将CDI绝对复发率降低约10%；然而，成本和可及性限制了其广泛应用。 按加拿大现行价格，非达霉素并不具有成本效益。 因此，rCDI与显著的发病率、死亡率和经济成本相关，其预防仍是远未满足的临床需求。
国际CDI指南对首次发作和首次复发的推荐治疗方案存在冲突。 IDSA和ESCMID均推荐非达霉素，ACG则推荐非达霉素或万古霉素（首次复发采用逐渐减量疗法），而加拿大医学微生物与感染病协会（AMMI）则倾向于两者均使用万古霉素。 这些异质性指南反映了全球在CDI治疗中使用非达霉素或口服万古霉素（10-14天或逐渐减量疗法）的显著实践差异。 自这些指南发布以来，TAPER-V试验（NCT04138706）发现，对于首次CDI发作和复发，在38天时，4周万古霉素逐渐减量疗法在预防rCDI方面优于14天万古霉素的概率为99.0%。 将TAPER-V纳入首次发作和复发治疗RCT的网络荟萃分析显示，在预防38天时rCDI方面，万古霉素逐渐减量疗法与10天非达霉素无显著差异（调整后相对风险=0.73， 支持万古霉素逐渐减量疗法，95%置信区间=0.33， 1.61）。 然而，这一比较仅基于间接证据，因为万古霉素逐渐减量疗法与非达霉素从未在RCT中进行过头对头比较。
尽管在TAPER-V试验中，万古霉素逐渐减量疗法相对于14天万古霉素在预防38天时rCDI的优越性概率为99.0%，但这一概率在56天（即IDSA的rCDI时间框架）降至73.8%，在90天降至62.1%。 所有关于10天非达霉素预防rCDI的可用RCT证据均基于40天时间框架。 因此，尚不清楚非达霉素的益处是否也会随时间减弱。
与非达霉素相比，万古霉素逐渐减量疗法在全球范围内可及性更高且成本显著降低。 如果在长期（例如至少56天）预防rCDI方面不劣于或优于非达霉素，它将成为国际治疗算法中非常重要的补充。
为确定万古霉素逐渐减量疗法是否可作为非达霉素的替代方案，研究者提出一项非劣效性RCT，比较万古霉素逐渐减量疗法与10天非达霉素治疗首次CDI发作和首次复发。 事实上，近期一项针对临床医生的CDI调查显示，68.2%的受访者支持进行此项比较试验。 拟议试验将直接为临床实践提供信息，评估万古霉素逐渐减量疗法作为CDI非劣效且低成本一线疗法的潜力。 该试验还将首次提供非达霉素长期rCDI率（超过38-40天）的数据。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Connor Prosty, MD
- 电话号码：53333 514-934-1934
- 邮箱：connor.prosty@mail.mcgill.ca
学习地点
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H4A0B1
- 招聘中
- McGill University Health Centre
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接触：
- Connor Prosty, MD
- 电话号码：x53333 514-934-1934
- 邮箱：connor.prosty@mail.mcgill.ca
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首席研究员：
- Emily McDonald, MD MSc
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首席研究员：
- Todd Lee, MD MPH
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在参与机构接受治疗的住院或门诊成人（年龄≥18岁）。
- 首次发作或首次复发的艰难梭菌感染（CDI）（即56天内第二次发作），定义为艰难梭菌检测阳性（包括PCR毒素基因检测、毒素酶免疫测定和/或细胞毒性中和测定37），且满足以下任一条件：<24小时内出现≥3次不成形大便且持续时间>24小时、内镜/组织学证据显示假膜性结肠炎，或肠梗阻。
- 由于非达霉素费用高昂，在获得专项非达霉素资助前，将采用魁北克省医疗保险局（Régie de l'assurance maladie du Québec）的非达霉素报销标准作为纳入标准。 这包括：1）年龄≥65岁或免疫功能低下，2）在先前艰难梭菌感染发作后12周内出现第二次艰难梭菌感染，或3）多次复发的艰难梭菌感染（即≥2次复发）。 当获得额外资助后，将仅应用纳入标准1和2。
排除标准：
- 计划或当前正在使用粪菌移植（FMT）、静脉注射免疫球蛋白或其他微生物组疗法（如VOWST或REBYOTA）治疗本次艰难梭菌感染发作。
- 无法口服或经管饲服用药物。
- 既往全结肠切除术。
- 对口服万古霉素或非达霉素严重不耐受或过敏。
- 患者入住临终关怀病房，或预计因其他疾病在入组后3个月内死亡。
- 暴发性艰难梭菌感染，根据美国感染病学会（IDSA）定义，伴有低血压、休克、肠梗阻和/或中毒性巨结肠。 这是因为在此严重程度下通常首选万古霉素。
- 本次艰难梭菌感染发作期间已接受超过72小时的试验外非达霉素或万古霉素治疗。
- 妊娠或计划在研究期间怀孕，因为关于非达霉素在妊娠期使用的数据极少。
- 正在哺乳，因为关于非达霉素在哺乳期使用的数据极少。
- 先前已参与本试验。
- 无法在没有医疗代理人的情况下同意参与。
- 无医疗保险。
- 预计将转至未参与本试验的机构或临终关怀病房。
- 患者声明预计无法参与研究随访，或在门诊环境中缺乏联系方式。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：非达霉素
非达霉素 200毫克 口服 每日两次 × 10天
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非达霉素 200mg 口服 每日两次 × 10天
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实验性的：万古霉素T-P
万古霉素 125毫克 口服 每日四次 持续2周，随后 125毫克 口服 每日两次 持续2周，随后 125毫克 口服 每日一次 持续2周
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万古霉素 125mg 口服 每日四次 持续2周，随后 125mg 口服 每日两次 持续2周，随后 125mg 口服 每日一次 持续2周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CDI复发
大体时间：56天
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复发将通过临床记录审查（病历、实验室、药房记录）和任何直接患者访谈进行评估。
CDI 复发的定义为：1) 24 小时内出现三次或以上不成形粪便，2) 毒素基因 PCR 检测呈阳性和/或通过酶免疫测定或细胞毒性中和试验检测到毒素，以及 3) 接受 CDI 治疗。
为避免遗漏因肠梗阻、中毒性巨结肠或结肠镜检查发现伪膜性结肠炎导致的严重复发，在缺少三次或以上不成形粪便的情况下，检测结果和治疗的实施将满足复发标准。
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56天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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全因死亡率
大体时间：56天
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全因死亡率
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56天
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全因死亡率
大体时间：120天
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全因死亡率
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120天
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因不良事件停用研究药物
大体时间：56天
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因患者报告的任何不良事件而停用研究药物
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56天
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急诊就诊或医院（再）入院
大体时间：56天
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全因急诊就诊和医院（再）入院
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56天
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急诊就诊或医院（再）入院
大体时间：120天
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全因急诊就诊和医院（再次）入院
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120天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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生活质量：欧洲五维健康量表5级版本 (EQ-5D-5L)
大体时间：56天
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患者生活质量将通过EQ-5D-5L量表加拿大值集在入组时和第56天进行评估；分数越高表示健康状况越好
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56天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Emily McDonald, MD MSc、McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
- 首席研究员：Todd Lee, MSc MPH、McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre
出版物和有用的链接
一般刊物
- Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, Gorbach S, Sears P, Shue YK; OPT-80-003 Clinical Study Group. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):422-31. doi: 10.1056/NEJMoa0910812.
- McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, Dubberke ER, Garey KW, Gould CV, Kelly C, Loo V, Shaklee Sammons J, Sandora TJ, Wilcox MH. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018 Mar 19;66(7):e1-e48. doi: 10.1093/cid/cix1085.
- Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, Gonzales-Luna AJ, Garey KW, Kelly CP, Wilcox MH. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clin Infect Dis. 2021 Sep 7;73(5):e1029-e1044. doi: 10.1093/cid/ciab549.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
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首次发布 (实际的)
研究记录更新
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最后验证
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