Vancomycine-tapering ter preventie van recidiverende Clostridioides difficile (TAPER-V2)

C. difficile is een gram-positieve, sporenvormende anaerobe bacterie die ernstige diarree kan veroorzaken door colitis. Hoewel de incidentie van CDI in Canada afneemt, blijft het een belangrijke oorzaak van zowel nosocomiale als community-acquired diarree. De jaarlijkse incidentie van CDI in Canada is 16.000 gevallen met 1.300 (8,1%) geassocieerde sterfgevallen. Schattingen suggereren dat CDI geassocieerd is met jaarlijkse economische verliezen van ~$150 miljoen in Canada en dat 23% van deze verliezen toe te schrijven is aan recidiverende gevallen. Ondanks passende behandeling ervaart ongeveer 20-30% van de CDI-gevallen een recidief (rCDI) en recidiverende gevallen zijn aanzienlijk duurder en dodelijker. Fidaxomicine vermindert het absolute recidiefpercentage van CDI met ~10% ten opzichte van 10 dagen vancomycine; kosten en beschikbaarheid belemmeren echter wijdverspreid gebruik. Tegen de huidige prijs in Canada is fidaxomicine niet kosteneffectief. Dus, rCDI is geassocieerd met significante morbiditeit, mortaliteit en economische kosten, en preventie is een aanzienlijk onvervulde klinische behoefte.

Internationale CDI-richtlijnen zijn tegenstrijdig over de aanbevolen behandelingen voor eerste episodes en eerste recidieven. De IDSA en ESCMID geven de voorkeur aan fidaxomicine voor beide, de ACG beveelt fidaxomicine of vancomycine (P-T voor eerste recidieven) voor beide aan, terwijl de Association of Medical Microbiology and Infectious Disease (AMMI) Canada de voorkeur geeft aan vancomycine voor beide. Deze heterogene richtlijnen worden weerspiegeld door significante wereldwijde praktijkheterogeniteit in het gebruik van fidaxomicine of orale vancomycine (10-14 dagen of als P-T) voor CDI. Sinds de publicatie van deze richtlijnen vond de TAPER-V trial (NCT04138706) een 99,0% kans op superioriteit van een 4-weken vancomycine P-T vs. 14 dagen vancomycine voor eerste CDI-episodes en recidieven voor de rCDI-uitkomst op dag 38. Incorporate van TAPER-V in een netwerkmeta-analyse van RCT's van behandelingen voor eerste episodes en recidieven onthulde dat voor de preventie van rCDI op dag 38, vancomycine P-T niet significant verschillend was van 10 dagen fidaxomicine (Aangepast relatief risico=0,73, ten gunste van vancomycine P-T, 95% Betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=0,33, 1,61). Er was echter alleen indirect bewijs beschikbaar voor deze vergelijking omdat vancomycine P-T en fidaxomicine nog nooit direct met elkaar zijn vergeleken in een RCT.

Hoewel de kans op superioriteit voor vancomycine P-T vs. 14 dagen vancomycine in TAPER-V voor rCDI 99,0% was op dag 38, daalde deze kans naar 73,8% op dag 56 (d.w.z., de IDSA-tijdsperiode voor rCDI), en 62,1% op dag 90. Al het beschikbare RCT-bewijs voor 10 dagen fidaxomicine in de preventie van rCDI bevindt zich binnen een tijdsbestek van 40 dagen. Dus, het is onbekend of het voordeel van fidaxomicine ook in de loop van de tijd afneemt.

In tegenstelling tot fidaxomicine heeft vancomycine P-T een grotere wereldwijde beschikbaarheid en aanzienlijk lagere kosten. Als het niet-inferieur of superieur is aan fidaxomicine in termen van het voorkomen van rCDI op de lange termijn (bijv., minstens 56 dagen), zal het een zeer belangrijke toevoeging zijn aan internationale behandelalgoritmen.

Om te bepalen of vancomycine P-T een alternatief is voor fidaxomicine, stellen de onderzoekers een niet-inferioriteit RCT voor die vancomycine P-T vergelijkt met 10 dagen fidaxomicine voor de behandeling van eerste episodes en eerste recidieven van CDI. Inderdaad, 68,2% van de respondenten aan een recente klinische enquête over CDI ondersteunde een trial over deze vergelijking. De voorgestelde trial zal de klinische praktijk direct informeren over het potentieel van vancomycine P-T als een niet-inferieure en goedkopere eerstelijnstherapie voor CDI. Deze trial zal ook de eerste zijn die gegevens verschaft over het langere termijn rCDI-percentage (voorbij dag 38-40) voor fidaxomicine.