Vancomycin-Ausschleichung zur Prävention rezidivierender Clostridioides-difficile-Infektionen (TAPER-V2)

C. difficile ist ein grampositives, sporenbildendes, anaerobes Bakterium, das durch Kolitis schwere Durchfälle verursachen kann. Während die Inzidenz von CDI in Kanada abnimmt, bleibt sie eine Hauptursache für sowohl nosokomiale als auch ambulant erworbene Durchfälle. Die jährliche Inzidenz von CDI in Kanada beträgt 16.000 Fälle mit 1.300 (8,1%) damit verbundenen Todesfällen. Schätzungen deuten darauf hin, dass CDI mit jährlichen wirtschaftlichen Verlusten von ~150 Millionen Dollar in Kanada verbunden ist und dass 23% dieser Verluste auf rezidivierende Fälle zurückzuführen sind. Trotz angemessener Behandlung erleiden etwa 20-30% der CDI-Fälle ein Rezidiv (rCDI), und rezidivierende Fälle sind deutlich kostspieliger und tödlicher. Fidaxomicin reduziert die absolute Rezidivrate von CDI um ~10% im Vergleich zu 10 Tagen Vancomycin; jedoch verhindern Kosten und Verfügbarkeit eine breite Anwendung. Zum derzeitigen Preis in Kanada ist Fidaxomicin nicht kosteneffektiv. Daher ist rCDI mit erheblicher Morbidität, Mortalität und wirtschaftlichen Kosten verbunden, und die Prävention ist ein weitgehend ungedeckter klinischer Bedarf.

Internationale CDI-Leitlinien widersprechen sich hinsichtlich der empfohlenen Behandlungen für erste Episoden und erste Rezidive. Die IDSA und ESCMID bevorzugen Fidaxomicin für beide, die ACG empfiehlt Fidaxomicin oder Vancomycin (P-T für erste Rezidive) für beide, während die Association of Medical Microbiology and Infectious Disease (AMMI) Canada Vancomycin für beide bevorzugt. Diese heterogenen Leitlinien spiegeln sich in einer erheblichen globalen Praxisheterogenität bei der Anwendung von Fidaxomicin oder oralem Vancomycin (10-14 Tage oder als P-T) für CDI wider. Seit der Veröffentlichung dieser Leitlinien hat die TAPER-V-Studie (NCT04138706) eine 99,0%ige Wahrscheinlichkeit der Überlegenheit einer 4-wöchigen Vancomycin-P-T gegenüber 14 Tagen Vancomycin für erste CDI-Episoden und Rezidive für das rCDI-Ergebnis nach 38 Tagen festgestellt. Die Einbeziehung von TAPER-V in eine Netzwerk-Metaanalyse von RCTs zu Behandlungen für erste Episoden und Rezidive ergab, dass für die Prävention von rCDI am Tag 38 Vancomycin-P-T nicht signifikant unterschiedlich von 10 Tagen Fidaxomicin war (adjustiertes relatives Risiko=0,73, zugunsten von Vancomycin-P-T, 95%-Konfidenzintervall (95% KI)=0,33, 1,61). Für diesen Vergleich stand jedoch nur indirekte Evidenz zur Verfügung, da Vancomycin-P-T und Fidaxomicin nie direkt in einer RCT verglichen wurden.

Obwohl die Wahrscheinlichkeit der Überlegenheit von Vancomycin-P-T gegenüber 14 Tagen Vancomycin in TAPER-V für rCDI nach 38 Tagen 99,0% betrug, sank diese Wahrscheinlichkeit auf 73,8% nach 56 Tagen (d.h. dem IDSA-Zeitraum für rCDI) und auf 62,1% nach 90 Tagen. Die gesamte verfügbare RCT-Evidenz für 10 Tage Fidaxomicin in der Prävention von rCDI liegt innerhalb eines 40-Tage-Zeitrahmens. Daher ist unbekannt, ob der Nutzen von Fidaxomicin ebenfalls mit der Zeit nachlässt.

Im Gegensatz zu Fidaxomicin hat Vancomycin-P-T eine größere weltweite Verfügbarkeit und deutlich reduzierte Kosten. Wenn es in Bezug auf die langfristige Prävention von rCDI (z.B. mindestens 56 Tage) nicht unterlegen oder überlegen gegenüber Fidaxomicin ist, wird es eine sehr wichtige Ergänzung internationaler Behandlungsalgorithmen darstellen.

Um zu bestimmen, ob Vancomycin-P-T eine Alternative zu Fidaxomicin ist, schlagen die Untersucher eine Non-Inferiority-RCT vor, die Vancomycin-P-T mit 10 Tagen Fidaxomicin für die Behandlung erster Episoden und erster Rezidive von CDI vergleicht. Tatsächlich unterstützten 68,2% der Teilnehmer einer kürzlichen klinischen Umfrage zu CDI eine Studie zu diesem Vergleich. Die vorgeschlagene Studie wird die klinische Praxis direkt über das Potenzial von Vancomycin-P-T als nicht unterlegene und kostengünstigere Erstlinientherapie für CDI informieren. Diese Studie wird auch die erste sein, die Daten zur längerfristigen rCDI-Rate (über Tage 38-40 hinaus) für Fidaxomicin liefert.