Vancomysiinin vaimennus toistuvan Clostridioides difficile -infektion estämiseksi (TAPER-V2)

C. difficile on grampositiivinen itiöitä muodostava anaerobinen bakteeri, joka voi aiheuttaa vakavaa ripulia koliitin kautta. Vaikka CDI:n esiintyvyys vähenee Kanadassa, se on edelleen merkittävä sairaalahoitoon ja yhteisössä hankittuun ripuliin liittyvä syy. CDI:n vuosittainen esiintyvyys Kanadassa on 16 000 tapausta, joista 1 300 (8,1 %) liittyy kuolemaan. Arvioiden mukaan CDI liittyy noin 150 miljoonan dollarin vuosittaisiin taloudellisiin tappioihin Kanadassa ja 23 % näistä tappioista johtuu toistuvista tapauksista. Huolimatta asianmukaisesta hoidosta, noin 20–30 % CDI-tapauksista kokee uusiutumisen (rCDI), ja toistuvat tapaukset ovat huomattavasti kalliimpia ja tappavampia. Fidaxomisiini vähentää CDI:n absoluuttista uusiutumisastetta noin 10 % verrattuna 10 päivän vankomysiiniin; kustannukset ja saatavuus estävät kuitenkin laajaa käyttöä. Nykyisellä hinnalla Kanadassa fidaxomisiini ei ole kustannustehokas. Siten rCDI liittyy merkittävään sairastuvuuteen, kuolleisuuteen ja taloudellisiin kustannuksiin, ja ehkäisy on huomattavasti täyttämätön kliininen tarve.

Kansainväliset CDI-ohjeistot ovat ristiriitaisia suositeltujen hoitojen suhteen ensimmäisille jaksoille ja ensimmäisille uusiutumisille. IDSA ja ESCMID suosivat fidaxomisiinia molempiin, ACG suosittaa fidaxomisiinia tai vankomysiiniä (P-T ensimmäisille uusiutumisille) molempiin, kun taas Association of Medical Microbiology and Infectious Disease (AMMI) Canada suosii vankomysiiniä molempiin. Nämä heterogeeniset ohjeistot heijastuvat merkittävässä maailmanlaajuisessa käytännön vaihtelussa fidaxomisiinin tai suun kautta annettavan vankomysiinin (10–14 päivää tai P-T) käytössä CDI:lle. Näiden ohjeistojen julkaisemisen jälkeen TAPER-V-kokeessa (NCT04138706) havaittiin 99,0 %:n todennäköisyys ylivoimaisuudelle 4 viikon vankomysiini P-T:lle verrattuna 14 päivän vankomysiiniin ensimmäisille CDI-jaksoille ja uusiutumisille rCDI-tulokselle 38 päivässä. TAPER-V:n sisällyttäminen verkkometa-analyysiin ensimmäisten jaksojen ja uusiutumisten hoitojen RCT:istä paljasti, että rCDI:n ehkäisyssä 38. päivänä vankomysiini P-T ei ollut merkitsevästi erilainen kuin 10 päivän fidaxomisiini (säädetty suhteellinen riski=0,73, suosien vankomysiini P-T:tä, 95 % luottamusväli (95 % CI)=0,33, 1,61). Tämä vertailu perustui kuitenkin vain epäsuoriin todisteisiin, koska vankomysiini P-T:tä ja fidaxomisiinia ei ole koskaan verrattu suoraan RCT:ssä.

Vaikka vankomysiini P-T:n ylivoimaisuuden todennäköisyys verrattuna 14 päivän vankomysiiniin TAPER-V:ssä rCDI:lle oli 99,0 % 38 päivässä, tämä todennäköisyys laski 73,8 %:iin 56 päivässä (eli IDSA:n aikakehys rCDI:lle) ja 62,1 %:iin 90 päivässä. Kaikki saatavilla olevat RCT-todisteet 10 päivän fidaxomisiinista rCDI:n ehkäisyssä ovat 40 päivän aikakehyksessä. Siten on tuntematonta, vähenevätkö fidaxomisiinin hyödyt myös ajan myötä.

Toisin kuin fidaxomisiini, vankomysiini P-T on laajemmin saatavilla maailmanlaajuisesti ja sen hinta on huomattavasti alhaisempi. Jos se on pitkällä aikavälillä (esim. vähintään 56 päivää) ei-heikompi tai ylivertainen fidaxomisiiniin verrattuna rCDI:n ehkäisyssä, se edustaa erittäin tärkeää lisäystä kansainvälisiin hoitoalgoritmeihin.

Selvittääkseen, onko vankomysiini P-T vaihtoehto fidaxomisiinille, tutkijat ehdottavat ei-heikkous-RCT:tä, joka vertaa vankomysiini P-T:tä 10 päivän fidaxomisiiniin ensimmäisten CDI-jaksojen ja ensimmäisten uusiutumisten hoidossa. Itse asiassa 68,2 % vastaajista viimeisimmässä lääkäreiden kyselyssä CDI:stä kannatti kokeilua tästä vertailusta. Ehdotettu koe antaa suoraa tietoa kliinisestä käytännöstä vankomysiini P-T:n mahdollisuuksista ei-heikkona ja edullisempana ensilinjan hoidona CDI:lle. Tämä koe on myös ensimmäinen, joka tarjoaa tietoa fidaxomisiinin pidemmän aikavälin rCDI-asteesta (yli 38–40 päivää).