Vancomycin-avtrappning för att förhindra återkommande Clostridioides difficile (TAPER-V2)

C. difficile är en grampositiv, sporbildande anaerob bakterie som kan orsaka allvarlig diarré genom kolit. Även om incidensen av CDI minskar i Kanada förblir det en viktig orsak till både sjukhusförvärvad och samhällsförvärvad diarré. Den årliga incidensen av CDI i Kanada är 16 000 fall med 1 300 (8,1 %) associerade dödsfall. Uppskattningar tyder på att CDI är associerat med årliga ekonomiska förluster på ~150 miljoner dollar i Kanada och att 23 % av dessa förluster kan hänföras till återfallsfall. Trots lämplig behandling upplever cirka 20–30 % av CDI-fallen en återkomst (rCDI), och återfallsfall är betydligt dyrare och dödligare. Fidaxomicin minskar den absoluta återfallsrisken för CDI med ~10 % jämfört med 10 dagars vancomycin; kostnad och tillgänglighet hindrar dock en utbredd användning. Vid det nuvarande priset i Kanada är fidaxomicin inte kostnadseffektivt. Således är rCDI förknippat med betydande sjuklighet, dödlighet och ekonomisk kostnad, och prevention är ett väsentligt otillfredsställt kliniskt behov.

Internationella CDI-riktlinjer är motstridiga när det gäller rekommenderade behandlingar för första episoder och första återfall. IDSA och ESCMID föredrar fidaxomicin för båda, ACG rekommenderar fidaxomicin eller vancomycin (P-T för första återfall) för båda, medan Association of Medical Microbiology and Infectious Disease (AMMI) Canada föredrar vancomycin för båda. Dessa heterogena riktlinjer speglas av betydande global praxishererogenitet i användningen av fidaxomicin eller oral vancomycin (10–14 dagar eller som P-T) för CDI. Sedan dessa riktlinjer publicerats har TAPER-V-studien (NCT04138706) funnit en 99,0 % sannolikhet för överlägsenhet hos en 4-veckors vancomycin P-T jämfört med 14 dagars vancomycin för första CDI-episoder och återfall för rCDI-utfall vid 38 dagar. Genom att inkludera TAPER-V i en nätverksmetaanalys av RCT:er för behandlingar av första episoder och återfall visade det sig att för prevention av rCDI vid dag 38 var vancomycin P-T inte signifikant annorlunda än 10 dagars fidaxomicin (Justerat relativ risk=0,73, till förmån för vancomycin P-T, 95 % konfidensintervall (95 % KI)=0,33, 1,61). Endast indirekta bevis var dock tillgängliga för denna jämförelse eftersom vancomycin P-T och fidaxomicin aldrig har jämförts direkt i en RCT.

Även om sannolikheten för överlägsenhet för vancomycin P-T jämfört med 14 dagars vancomycin i TAPER-V för rCDI var 99,0 % vid 38 dagar, sjönk denna sannolikhet till 73,8 % vid 56 dagar (dvs. IDSA:s tidsram för rCDI) och 62,1 % vid 90 dagar. All tillgänglig RCT-evidence för 10 dagars fidaxomicin i prevention av rCDI är inom en 40-dagars tidsram. Således är det okänt om fördelen med fidaxomicin också avtar över tid.

Till skillnad från fidaxomicin har vancomycin P-T större global tillgänglighet och markant lägre kostnad. Om det är icke-underläget eller överlägset fidaxomicin när det gäller att förhindra rCDI på lång sikt (t.ex. minst 56 dagar), kommer det att representera ett mycket viktigt tillskott till internationella behandlingsalgoritmer.

För att fastställa om vancomycin P-T är ett alternativ till fidaxomicin föreslår forskarna en icke-underlägenhets-RCT som jämför vancomycin P-T med 10 dagars fidaxomicin för behandling av första episoder och första återfall av CDI. Faktum är att 68,2 % av respondenterna i en nyligen genomförd klinikers enkät om CDI stödde en studie om denna jämförelse. Den föreslagna studien kommer att direkt informera klinisk praxis om potentialen för vancomycin P-T som en icke-underlägen och lägre kostnad förstahandsbehandling för CDI. Denna studie kommer också att vara den första att tillhandahålla data om den långsiktiga rCDI-frekvensen (bortom dag 38–40) för fidaxomicin.