Vancomycin-udtrækning for at forebygge tilbagevendende Clostridioides difficile (TAPER-V2)

C. difficile er en grampositiv sporedannende anaerob bakterie, der kan forårsage alvorlig diarré gennem colitis. Mens incidensen af CDI er faldende i Canada, forbliver det en væsentlig årsag til både nosokomial og samfundsindvundet diarré. Den årlige incidens af CDI i Canada er 16.000 tilfælde med 1.300 (8,1%) tilknyttede dødsfald. Estimater antyder, at CDI er forbundet med årlige økonomiske tab på ~$150 millioner i Canada, og at 23% af disse tab kan tilskrives tilbagevendende tilfælde. På trods af passende behandling oplever cirka 20-30% af CDI-tilfældene en tilbagefald (rCDI), og tilbagevendende tilfælde er væsentligt dyrere og dødeligere. Fidaxomicin reducerer den absolutte tilbagefaldsrate af CDI med ~10% i forhold til 10 dages vancomycin; dog forhindrer omkostninger og tilgængelighed udbredt brug. Til den nuværende pris i Canada er fidaxomicin ikke omkostningseffektiv. Således er rCDI forbundet med betydelig morbiditet, mortalitet og økonomiske omkostninger, og forebyggelse er et væsentligt uopfyldt klinisk behov.

Internationale CDI-retningslinjer er uenige om de anbefalede behandlinger for første episoder og første tilbagefald. IDSA og ESCMID foretrækker fidaxomicin for begge, ACG anbefaler fidaxomicin eller vancomycin (P-T for første tilbagefald) for begge, mens Association of Medical Microbiology and Infectious Disease (AMMI) Canada foretrækker vancomycin for begge. Disse heterogene retningslinjer afspejles af betydelig global praksisheterogenitet i brugen af fidaxomicin eller oral vancomycin (10-14 dage eller som P-T) for CDI. Siden publiceringen af disse retningslinjer har TAPER-V-forsøget (NCT04138706) fundet en 99,0% sandsynlighed for overlegenhed af en 4-ugers vancomycin P-T vs. 14 dages vancomycin for første CDI-episoder og tilbagefald for rCDI-resultatet på dag 38. Indarbejdelse af TAPER-V i en netværksmetaanalyse af RCT'er af behandlinger for første episoder og tilbagefald viste, at for forebyggelse af rCDI på dag 38 var vancomycin P-T ikke signifikant forskellig fra 10 dages fidaxomicin (Justeret relativ risiko=0,73, favoriserer vancomycin P-T, 95% Konfidensinterval (95%CI)=0,33, 1,61). Dog var kun indirekte beviser tilgængelige for denne sammenligning, fordi vancomycin P-T og fidaxomicin aldrig er blevet sammenlignet direkte i en RCT.

Selvom sandsynligheden for overlegenhed for vancomycin P-T vs. 14 dages vancomycin i TAPER-V for rCDI var 99,0% på dag 38, faldt denne sandsynlighed til 73,8% på dag 56 (dvs. IDSA's tidsramme for rCDI) og 62,1% på dag 90. Alle de tilgængelige RCT-beviser for 10 dages fidaxomicin i forebyggelsen af rCDI er inden for en 40-dages tidsramme. Således er det ukendt, om fordelene ved fidaxomicin også aftager over tid.

I modsætning til fidaxomicin har vancomycin P-T større verdensomspændende tilgængelighed og markant reducerede omkostninger. Hvis det er ikke-underlegent eller overlegent i forhold til fidaxomicin i forhold til at forebygge rCDI på længere sigt (f.eks. mindst 56 dage), vil det repræsentere et meget vigtigt tilskud til internationale behandlingsalgoritmer.

For at afgøre, om vancomycin P-T er et alternativ til fidaxomicin, foreslår forskerne en ikke-underlegenheds-RCT, der sammenligner vancomycin P-T med 10 dages fidaxomicin til behandling af første episoder og første tilbagefald af CDI. Faktisk støttede 68,2% af respondenterne i en nylig klinikerspørgeskema om CDI et forsøg om denne sammenligning. Det foreslåede forsøg vil direkte informere klinisk praksis om potentialet af vancomycin P-T som en ikke-underlegen og lavere omkostnings første-linje terapi for CDI. Dette forsøg vil også være det første til at levere data om den længere sigt rCDI-rate (uden for dag 38-40) for fidaxomicin.