Redukcja dawki wankomycyny w celu zapobiegania nawrotom zakażenia Clostridioides difficile (TAPER-V2)

Clostridium difficile to Gram-dodatnia beztlenowa bakteria tworząca przetrwalniki, która może powodować ciężką biegunkę poprzez zapalenie jelita grubego. Chociaż częstość występowania CDI (zakażenia C. difficile) maleje w Kanadzie, pozostaje ona główną przyczyną zarówno szpitalnej, jak i pozaszpitalnej biegunki. Roczna częstość występowania CDI w Kanadzie wynosi 16 000 przypadków, z czego 1300 (8,1%) wiąże się ze zgonami. Szacunki sugerują, że CDI wiąże się z rocznymi stratami ekonomicznymi w wysokości około 150 milionów dolarów w Kanadzie, a 23% tych strat przypisuje się przypadkom nawrotowym. Pomimo odpowiedniego leczenia, około 20–30% przypadków CDI doświadcza nawrotu (rCDI), a przypadki nawrotowe są znacznie droższe i bardziej śmiertelne. Fidaksomycyna zmniejsza bezwzględny wskaźnik nawrotów CDI o około 10% w porównaniu z 10-dniowym stosowaniem wankomycyny; jednak koszty i dostępność uniemożliwiają powszechne jej stosowanie. Przy obecnej cenie w Kanadzie fidaksomycyna nie jest opłacalna. Zatem rCDI wiąże się ze znaczną zachorowalnością, śmiertelnością i kosztami ekonomicznymi, a zapobieganie jest w dużej mierze niezaspokojoną potrzebą kliniczną.

Miedzynarodowe wytyczne dotyczące CDI są sprzeczne co do zalecanych metod leczenia pierwszych epizodów i pierwszych nawrotów. IDSA i ESCMID preferują fidaksomycynę w obu przypadkach, ACG zaleca fidaksomycynę lub wankomycynę (P-T dla pierwszych nawrotów) w obu przypadkach, podczas gdy Association of Medical Microbiology and Infectious Disease (AMMI) Canada preferuje wankomycynę w obu przypadkach. Te niejednorodne wytyczne odzwierciedlają znaczną globalną różnorodność praktyk w stosowaniu fidaksomycyny lub doustnej wankomycyny (10–14 dni lub jako P-T) w leczeniu CDI. Od czasu publikacji tych wytycznych, badanie TAPER-V (NCT04138706) wykazało 99,0% prawdopodobieństwo wyższości 4-tygodniowej wankomycyny P-T w porównaniu z 14-dniowym stosowaniem wankomycyny w przypadku pierwszych epizodów CDI i nawrotów dla wyniku rCDI po 38 dniach. Włączenie TAPER-V do metaanalizy sieciowej badań RCT dotyczących leczenia pierwszych epizodów i nawrotów ujawniło, że w zapobieganiu rCDI w 38. dniu, wankomycyna P-T nie różniła się istotnie od 10-dniowego stosowania fidaksomycyny (skorygowany ryzyko względne = 0,73, na korzyść wankomycyny P-T, 95% przedział ufności (95% CI) = 0,33, 1,61). Jednak dla tego porównania dostępne były jedynie dowody pośrednie, ponieważ wankomycyna P-T i fidaksomycyna nigdy nie były porównywane bezpośrednio w badaniu RCT.

Chociaż prawdopodobieństwo wyższości wankomycyny P-T w porównaniu z 14-dniowym stosowaniem wankomycyny w badaniu TAPER-V dla rCDI wynosiło 99,0% po 38 dniach, to prawdopodobieństwo spadło do 73,8% po 56 dniach (tj. w okresie IDSA dla rCDI) i 62,1% po 90 dniach. Wszystkie dostępne dowody z badań RCT dotyczące 10-dniowego stosowania fidaksomycyny w zapobieganiu rCDI mieszczą się w przedziale 40 dni. Zatem nie wiadomo, czy korzyść z fidaksomycyny również maleje z czasem.

W przeciwieństwie do fidaksomycyny, wankomycyna P-T ma większą dostępność na całym świecie i znacznie niższy koszt. Jeśli okaże się niegorsza lub lepsza od fidaksomycyny pod względem zapobiegania rCDI w dłuższym okresie (np. co najmniej 56 dni), będzie stanowić bardzo ważny dodatek do międzynarodowych algorytmów leczenia.

Aby określić, czy wankomycyna P-T jest alternatywą dla fidaksomycyny, badacze proponują badanie RCT z założeniem niegorszości, porównujące wankomycynę P-T z 10-dniowym stosowaniem fidaksomycyny w leczeniu pierwszych epizodów i pierwszych nawrotów CDI. Rzeczywiście, 68,2% respondentów w niedawnej ankiecie wśród klinicystów dotyczącej CDI poparło badanie nad tym porównaniem. Proponowane badanie bezpośrednio wpłynie na praktykę kliniczną dotyczącą potencjału wankomycyny P-T jako niegorszej i tańszej terapii pierwszego rzutu w leczeniu CDI. Badanie to będzie również pierwszym, które dostarczy danych na temat dłuższego wskaźnika rCDI (poza 38–40 dniem) dla fidaksomycyny.