改良版与标准版CDED：北欧营养疗法改良方案在儿童克罗恩病中的评估 (N-CDED)

本研究旨在探讨北欧版克罗恩病排除饮食（Nordic CDED）是否与原始版本饮食（CDED，由Levin A等人于2019年开发）在实现临床缓解方面同样有效。

主要目标是比较Nordic CDED与在类似患者群体中使用可比方法应用原始CDED的研究结果之间的临床效果——以缓解率为衡量指标。

次要目标是评估CDED的北欧适应版本是否有助于个体化治疗，并提高儿童克罗恩病患者的依从性和生活质量。

领域概述：过去几十年中，克罗恩病（CD）在全球范围内的患病率不断上升，尤其是在儿童和青少年中。在北欧地区，患病率位居世界前列，约0.13%的人口患有克罗恩病。该疾病不仅给患者带来巨大的个人痛苦和生活质量下降，还导致医疗费用增加。此外，它对患者的饮食习惯、社交生活和自我形象产生重大影响。研究尚未完全阐明CD的发病原因，但似乎涉及遗传因素、免疫系统、肠道微生物群和环境因素之间的复杂相互作用——其中饮食扮演着越来越重要的角色。

20世纪90年代，全肠内营养（EEN）——即持续6-8周的流质饮食——被证明可诱导轻至中度活动性CD患者缓解。尽管EEN的作用机制尚不明确，但据推测它能有益地调节肠道微生物群、肠道屏障功能和免疫力。对于轻至中度CD儿童，EEN仍是欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）、欧洲儿童胃肠病学、肝病学和营养学会（ESPGHAN）以及瑞典国家指南推荐的一线治疗。因此，这在瑞典医疗环境中仍是一种常见的一线治疗方法。

然而，由于口味疲劳、适口性差、恶心、腹胀以及给患者带来的社会和心理负担等问题，EEN可能难以长期维持。因此，EEN被认为不适合长期管理，许多家庭寻求允许儿童食用固体食物的饮食疗法。

近年来，基础与临床研究的进展极大地拓展了我们对饮食因素如何影响CD发生和发展的理解。越来越多的证据表明，某些饮食成分——特别是超加工食品——可能引发并维持CD的肠道炎症。

基于这一新知识，CDED应运而生——这种饮食疗法在实现无皮质类固醇缓解方面已显示出与EEN相当的疗效。CDED结合了部分肠内营养（PEN）与精心挑选的食物。与EEN不同，它包含真实食物，使患者更容易坚持治疗，同时保持更正常的生活方式。自2014年以来的研究表明，CDED有助于减轻炎症并长期维持缓解，对儿童和成人均有效。

CDED的设计初衷是适应不同国家和文化，使用简单且国际通用的食物，但迄今为止主要应用于西方人群。在不同文化背景下实施基于饮食的治疗面临重大挑战。食物可获得性、患者偏好、宗教饮食限制、医疗服务组织以及社会结构（例如，学校通常负责提供儿童餐食）等因素意味着，为使治疗在实践中可行、可接受且安全，经常需要进行饮食调整。迄今为止，已发表的关于CDED经验的研究主要在以色列、加拿大、美国、阿根廷以及包括西班牙、爱尔兰、瑞典、克罗地亚和波兰在内的几个欧洲国家进行，法国和荷兰等国家也有正在进行的研究。所有这些研究都证实了该饮食的有效性，在已发表的约20项研究中，有几项报告了调整的必要性——主要与肠内营养产品和未加工食品的可获得性相关。

研究目的：本研究旨在评估将CDED在临床、文化和社会层面适应北欧条件，是否能提高CD儿童对饮食治疗的依从性。至关重要的是，这种调整不能损害饮食的抗炎原则。预计这种调整不仅能提高依从性，还能减少饮食治疗对儿童及其家庭生活质量和社交福祉的负面影响。有了这些知识，儿童将有机会不仅在疾病发作期，而且在无症状期积极影响自身健康。这种营养治疗的总体目标是通过排除促炎食物来改善肠道健康，同时避免不必要的饮食限制。

目标是使一个可行、文化适应的CDED版本被纳入瑞典乃至斯堪的纳维亚的IBD治疗指南，为患者提供更多基于饮食的管理选择。这种方法还有可能减少对药物的依赖，从而降低副作用风险并减少总体医疗费用。

如果Nordic CDED被证明在临床上与原始版本等效，它可以作为饮食治疗如何适应不同文化和社会背景的范例。这反过来又有助于提高世界其他地区CD儿童的依从性，从而增强治疗效果。本研究的结果将为炎症性肠病的饮食治疗积累更多证据基础，并支持为该患者群体开发个体化和更可持续的营养策略。

项目描述：研究设计：采用定量方法的多中心、前瞻性临床研究，包括历史对照和非饮食治疗对照。

样本量：本研究设计为非劣效性研究，假设标准干预与新干预之间无真实差异（即两组缓解/改善率均为70%），共需60名患者（每组30名），以确保以90%的把握度使组间差异的95%置信区间排除35%或更大的临床显著差异。

研究地点：斯卡拉堡医院舍夫德分院、儿科医学科、西尔维娅王后儿童医院、北埃尔夫斯堡县医院、南埃尔夫斯堡医院和斯科讷大学医院。

参与者：6-18岁新诊断的轻至重度克罗恩病儿童。招募将从舍夫德医院的儿童胃肠病诊所开始。从2026年6月起，其他剩余医院将纳入研究，以支持招募并达到所需样本量。

干预组：根据主治医生的决定，适合接受饮食治疗的6-18岁新诊断轻至重度克罗恩病儿童。

历史对照组（1）：由先前发表的研究数据组成，这些研究在可比患者群体中使用了原始CDED。这些研究应采用类似的研究设计，例如，包括接受CDED治疗的CD儿童的前瞻性临床研究，并以临床缓解作为主要结局指标。

对照组（2）：在项目招募期间诊断的未接受饮食治疗的克罗恩病患者。

治疗方案：

• 阶段0（第0-2周）：全肠内营养（仅流质饮食）
• 阶段1（第3-8周）：结合部分肠内营养（PEN，使用肠内配方）与有限选择的允许食物，同时排除加工食品、动物脂肪、麸质、乳制品以及其他促炎或破坏微生物群的成分。

PEN的比例将由研究营养师根据患者的营养状况确定。对于急性营养不良（定义为BMI < -2 SD）或有线性生长减速证据表明慢性营养不良的患者，将以PEN提供每日能量需求的50%开始CDED。营养状况正常的患者将从PEN获得每日能量需求的25%。

• 阶段2（第9-14周）：逐步重新引入更多全食物，并继续排除特定的有害饮食成分。

PEN比例将减少25%；以50% PEN开始CDED的患者将继续使用25% PEN，而以25% PEN开始的患者将完全停止PEN。

• 阶段3（第15-20周）：进一步放宽饮食，同时继续避免已识别的有害食物，以支持长期缓解和肠道健康。所有患者在此阶段停止PEN。

肠内配方（流质饮食）：

根据先前使用CDED的已发表研究，肠内产品应具有以下特性：1.3-1.5千卡/毫升，35-40%脂肪，3.5-5克蛋白质/100毫升，无纤维。产品可能包含麦芽糊精、大豆卵磷脂和乳脂。为提供不同口味和质地，将选择3个不同品牌。

Nordic CDED：饮食包括三类：推荐食物、允许食物和不允许食物。

推荐食物：每日食用以满足蛋白质需求并增加淀粉和果胶摄入的食物，支持肠道微生物群。

允许食物：确保营养充足所需的未加工食物，包括富含蛋白质、碳水化合物和脂肪的食物、水果、蔬菜、香草、香料和饮料。

不允许食物：主要是超加工食品、红肉和加工肉类、动物脂肪、富含牛磺酸的蛋白质来源、麸质和小麦蛋白，以及食品添加剂（例如麦芽糊精、乳化剂、人工甜味剂、卡拉胶和亚硫酸盐）。高种子、不溶性纤维或产气碳水化合物的水果和蔬菜也受到限制。

治疗失败：第8周时未达到PCDAI < 15，或除免疫调节剂（例如生物制剂或皮质类固醇）外，医生发起的任何治疗变更。

研究中止：如出现意外并发症或偶然发现，患者将被转介接受适当护理。饮食治疗中止和研究退出将由医生、营养师和护士共同决定。

并发症：腹泻和/或腹痛加重、便血、呕吐、便秘（排便不频繁、排便疼痛或两者兼有）。

数据收集：数据将从医疗记录和患者报告结局（使用经过验证的问卷）中收集。对于未接受营养治疗的对照组，信息将取自SWIBREG登记册。REDCap系统将用作电子病例报告表（eCRF）。

测量工具：

• 临床（第2、8、14、24周）：儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）
• 人体测量（第0、8、14、24周）：体重、身高、BMI（Z评分）
• 生物标志物（第0、8、14、24周）：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、白蛋白（Alb）、粪便钙卫蛋白（FC）
• 饮食依从性（第2、8、14、24周）：基于网络的食物频率问卷、24小时饮食记录和3天饮食日记。
• 生活质量（第0和24周）：IMPACT III

评估工具：

食物频率问卷（SchoolMeal-Q、JuniorMeal-Q和TeenMeal-Q）：经过验证的交互式网络问卷，用于评估饮食质量。

改良MARS依从性问卷：为评估肠内营养和CDED饮食依从性而开发的问卷。

5点李克特量表：为评估饮食疗法依从性而开发的问卷。

IMPACT III：为测量瑞典炎症性肠病儿童健康相关生活质量而开发的有效且可靠的问卷。

依从性评估：

将根据方案使用三个标准评估依从性：

1. 治疗持续性：因不耐受或拒绝而停止饮食的患者将被归类为依从性差。
2. MARS问卷：将使用改良MARS问卷的问题1评估依从性。回答“总是”将被定义为高依从性。
3. 临床评估：医生和营养师还将通过直接询问评估依从性。在第8周，回答“总是”表示高依从性；在第14周，回答“总是”或“经常”表示高依从性。

高依从性需满足所有三个标准。任何其他回答将被归类为依从性差。

数据分析和统计：描述性数据将以中位数（最小值-最大值）表示连续变量，以频数和百分比表示分类变量。

干预组与历史对照组之间的比较将使用单样本检验（Kolmogorov-Smirnov或Wilcoxon符号秩检验）进行数值变量分析，使用χ²或Fisher精确检验进行分类变量分析。干预组内随时间的变化将使用Friedman检验进行分析。

p值≤0.05将被认为具有统计学显著性。统计分析将使用IBM SPSS Statistics（版本25.0）进行。