Modifisert vs standard CDED: Evaluering av en nordisk tilpasning av ernæringsterapi ved Crohns sykdom hos barn (N-CDED)

Formålet med denne studien er å undersøke om en nordisk versjon av Crohn's Disease Exclusion Diet (Nordic CDED) er like effektiv for å oppnå klinisk remisjon som den opprinnelige versjonen av dietten (CDED), som ble utviklet av Levin A et.al. i 2019.

Det primære målet er å sammenligne den kliniske effekten – i form av remisjonsrater – mellom Nordic CDED og resultater fra studier der den opprinnelige CDED har blitt brukt i lignende pasientgrupper med sammenlignbar metodikk.

Det sekundære målet er å evaluere om en nordisk tilpasning av CDED kan legge til rette for individualisering og forbedre overholdelse og livskvalitet hos pediatriske pasienter med Crohns sykdom.

Oversikt over feltet Crohns sykdom (CD) har økt i forekomst over hele verden de siste tiårene, spesielt blant barn og unge. I Nord-Europa er forekomsten blant de høyeste i verden, med omtrent 0,13 % av befolkningen som lever med Crohns sykdom. Denne sykdommen forårsaker ikke bare betydelig personlig lidelse og redusert livskvalitet for de rammede, men fører også til økte helsekostnader. I tillegg har den stor innvirkning på pasientenes kostvaner, sosiale liv og selvbildet. Forskning har ennå ikke fullt ut avklart hvorfor CD utvikler seg, men det ser ut til å involvere en kompleks interaksjon mellom genetiske faktorer, immunsystemet, tarmmikrobiota og miljøpåvirkninger – med kosthold som spiller en stadig viktigere rolle.

På 1990-tallet ble eksklusiv enteral ernæring (EEN), som består av 6–8 uker på flytende kosthold, vist å indusere remisjon hos pasienter med mild til moderat aktiv CD. Selv om den underliggende mekanismen til EEN fortsatt er ukjent, har det blitt foreslått at den gunstig modulerer tarmmikrobiomet, tarmslimhinnens barrièrefunksjon og immunitet. Hos barn med mild til moderat CD forblir EEN førstevalgsbehandling anbefalt av European Crohn's and Colitis Organization (ECCO), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) og de svenske nasjonale retningslinjene. Derfor forblir dette en vanlig førstevalgsbehandling i det svenske helsevesenet.

Imidlertid kan EEN være vanskelig å opprettholde på grunn av problemer som smakstrøtthet, dårlig smak, kvalme, oppblåsthet og den sosiale og psykiske belastningen den påfører pasienten. Som et resultat anses ikke EEN som egnet for langsiktig behandling, og mange familier søker kostholdsterapier som lar barn spise fast føde.

De siste årene har fremskritt innen grunnleggende og klinisk forskning i stor grad utvidet vår forståelse av hvordan kostholdsfaktorer påvirker utviklingen og progresjonen av CD. Økende bevis indikerer at visse kostholdskomponenter – spesielt ultraprosessert mat – kan bidra til å utløse og opprettholde tarmsbetennelse i CD.

I tråd med denne nye kunnskapen ble CDED utviklet – en kostholdsbehandling som har vist sammenlignbar effektivitet med EEN for å oppnå kortikosteroidfri remisjon. CDED kombinerer delvis enteral ernæring (PEN) med nøye utvalgte matvarer. I motsetning til EEN inkluderer den ekte mat, noe som gjør det enklere for pasienter å følge behandlingen samtidig som de opprettholder en mer normal livsstil. Forskning siden 2014 har vist at CDED kan bidra til å redusere betennelse og opprettholde remisjon over tid, både hos barn og voksne.

CDED ble utviklet for å være tilpasningsdyktig på tvers av land og kulturer, ved bruk av enkle og internasjonalt tilgjengelige matvarer, men har hittil primært blitt brukt i vestlige populasjoner. Implementering av en kostholdsbasert behandling innebærer betydelige utfordringer i forskjellige kulturelle kontekster. Faktorer som mattilgjengelighet, pasientpreferanser, religiøse kostholdsrestriksjoner, organisering av helsetjenester og samfunnsstrukturer – for eksempel det faktum at skoler ofte er ansvarlige for å tilby barns måltider – betyr at kostholdstilpasninger ofte er nødvendige for at behandlingen skal være gjennomførbar, akseptabel og sikker i praksis. Til dags dato har publisert forskning på erfaringer med CDED primært blitt utført i land som Israel, Canada, USA og Argentina, samt flere europeiske land inkludert Spania, Irland, Sverige, Kroatia og Polen, med pågående studier blant annet i Frankrike og Nederland. Alle disse studiene bekrefter dietten effektivitet, og blant de omtrent 20 publiserte studiene rapporterer flere behovet for tilpasninger – primært relatert til tilgjengeligheten av enteral ernæringsprodukter og uforarbeidet mat.

Studiens formål Formålet med denne studien er å evaluere om en klinisk, kulturell og sosial tilpasning av CDED til nordiske forhold kan forbedre overholdelse av kostholdsbehandling blant barn med CD. Det er av aller største betydning at denne tilpasningen utføres uten å kompromittere dietten antiinflammatoriske prinsipper. En slik tilpasning forventes ikke bare å forbedre overholdelse, men også å redusere den negative innvirkningen på livskvalitet og sosial trivsel for barna og familiene som gjennomgår kostholdsbehandling. Med denne kunnskapen ville barn ha muligheten til å aktivt påvirke sin helse ikke bare under sykdomsutbrudd, men også i symptomfrie perioder. Det overordnede målet med denne ernæringsbehandlingen er å forbedre tarmhelsen ved å ekskludere proinflammatoriske matvarer, uten å begrense kostholdet mer enn nødvendig.

Målet er at en gjennomførbar, kulturelt tilpasset versjon av CDED skal inkorporeres i svenske og til og med skandinaviske IBD-behandlingsretningslinjer, og tilby pasienter ytterligere alternativer for kostholdsbasert behandling. Denne tilnærmingen har også potensial til å redusere avhengigheten av medisiner, og dermed redusere risikoen for bivirkninger og senke de samlede helsekostnadene.

Hvis Nordic CDED viser seg å være klinisk ekvivalent med den opprinnelige versjonen, kan den tjene som en modell for hvordan kostholdsbehandlinger kan tilpasses forskjellige kulturelle og sosiale kontekster. Dette kan igjen bidra til forbedret overholdelse og dermed større behandlingseffektivitet for barn med CD også i andre deler av verden. Resultatene fra denne studien vil bidra til den voksende evidensbasen for kostholdsbehandling ved inflammatorisk tarmsykdom og støtte utviklingen av individualiserte og mer bærekraftige ernæringsstrategier for denne pasientgruppen.

Prosjektbeskrivelse Studiedesign: Multicenter, prospektiv klinisk studie inkludert historiske kontroller og ikke-diett-behandlede kontroller, med bruk av en kvantitativ tilnærming.

Utvalgsstørrelse: Denne studien er designet som en ikke-underlegenhetsstudie, og antar ingen reell forskjell mellom standard- og ny intervensjon (dvs. 70 % remisjon/forbedring i begge grupper), kreves totalt 60 pasienter (30 per gruppe) for å sikre med 90 % styrke at 95 % konfidensintervallet for forskjellen mellom grupper ekskluderer en klinisk signifikant forskjell på 35 % eller mer.

Studiesteder: Skaraborgs Sjukhus Skövde, Avdeling for Pediatrisk Medisin, Dronning Silvias Barnsjukhus, Norra Älvsborgs Länssjukhus, Södra Älvsborgs Sjukhus og Skånes Universitetssjukhus.

Deltakere: Barn i alderen 6–18 år med nydiagnostisert mild til alvorlig Crohns sykdom. Rekruttering vil begynne på pediatriske gastroenterologiklinikken ved Skövde Sjukhus. Fra juni 2026 vil de andre gjenværende sykehusene inkluderes i studien for å støtte rekruttering og oppnå nødvendig utvalgsstørrelse.

Intervensjonsgruppe: barn (6–18 år) med nydiagnostisert mild til alvorlig Crohns sykdom som er kandidater for kostholdsbehandling basert på beslutning fra pasientens behandlende lege.

Historisk kontrollgruppe (1): Består av data fra tidligere publiserte studier der den opprinnelige CDED har blitt brukt i sammenlignbare pasientgrupper. Disse studiene bør ha blitt utført med et lignende studiedesign, f.eks. prospektive kliniske studier inkludert barn med CD behandlet med CDED, og hvor klinisk remisjon ble brukt som primært utfallsmål.

Kontrollgruppe (2): Pasienter med Crohns sykdom som ikke ble behandlet med kostholdsterapi og diagnostiseres i løpet av prosjektets rekrutteringsperiode.

Behandlingsprotokoll:

• Fase 0 (uke 0–2): Eksklusiv Enteral Ernæring (kun flytende kosthold)
• Fase 1 (uke 3–8): Kombinerer delvis enteral ernæring (PEN) ved bruk av en enteral formel med et begrenset utvalg tillatte matvarer, samtidig som prosessert mat, animalske fett, gluten, meieriprodukter og andre proinflammatoriske eller mikrobiota-forstyrrende komponenter ekskluderes.

Andelen PEN vil bli bestemt av forskningskostholdsrådgiveren basert på pasientens ernæringstilstand. Ved akutt underernæring, definert som BMI < -2 SD, eller tegn på lineær vekstavbremsning som indikerer kronisk underernæring, vil pasienten starte CDED med 50 % av daglige energibehov levert gjennom PEN. Pasienter med normal ernæringstilstand vil motta 25 % av daglige energibehov fra PEN.

• Fase 2 (uke 9–14): Gradvis gjeninnføring av ytterligere helmat og fortsatt ekskludering av spesifikke skadelige kostholdskomponenter.

Andelen PEN vil reduseres med 25 %; pasienter som startet CDED med 50 % PEN vil fortsette med 25 %, mens de som startet med 25 % PEN vil avslutte PEN helt.

• Fase 3 (uke 15–20): Ytterligere liberalisering av dietten samtidig som man fortsetter å unngå identifiserte skadelige matvarer for å støtte langsiktig remisjon og tarmhelse. PEN avsluttes på dette stadiet hos alle pasienter.

Enteral formel (flytende kosthold):

I tråd med tidligere publiserte studier som bruker CDED, bør det enterale produktet ha visse egenskaper: 1,3–1,5 kcal/mL, 35–40 % fett, 3,5–5 g protein/100 mL og ingen fiber. Produktene kan inkludere maltodekstrin, soyalecitin og melkefett. For å tilby forskjellige smaker og konsistenser vil 3 forskjellige merker velges.

Nordic CDED Dietten inkluderer tre kategorier: anbefalt, tillatt og ikke tillatt mat.

Anbefalt mat: Matvarer konsumert daglig for å dekke proteinbehov og øke stivelse- og pektininntak, som støtter tarmmikrobiota.

Tillatt mat: Uforarbeidede matvarer som kreves for å sikre ernæringsmessig tilstrekkelighet, inkludert protein-, karbohydrat- og fettrike matvarer, frukt, grønnsaker, urter, krydder og drikkevarer.

Ikke tillatt mat: Primært ultraprosessert mat, rødt og prosessert kjøtt, animalsk fett, proteinkilder rike på taurin, gluten og hveteprotein, og mattilsetningsstoffer (f.eks. maltodekstrin, emulgatorer, kunstige søtningsmidler, karragenan og sulfitter). Frukt og grønnsaker rike på frø, uløselig fiber eller gassproduserende karbohydrater er også begrenset.

Behandlingssvikt: Manglende oppnåelse av PCDAI < 15 ved uke 8 eller enhver lege-initiert behandlingsendring annet enn immunmodulatorer (f.eks. biologika eller kortikosteroider).

Studieavbrudd: Ved uventede komplikasjoner eller tilfeldige funn vil pasienter henvises til passende behandling. Avbrudd av kostholdsbehandling og studietilbaketrekking vil bli besluttet i fellesskap av lege, kostholdsrådgiver og sykepleier.

Komplikasjoner: Diaré og/eller forverring av magesmerter, blod i avføring, oppkast, forstoppelse (sjeldent avføring, smertefull avføring, eller begge deler).

Datainnsamling: Data vil bli samlet fra medisinske journaler og pasientrapporterte utfall ved bruk av validerte spørreskjemaer. For kontrollene uten ernæringsbehandling vil informasjonen hentes fra SWIBREG-registeret. REDCap-systemet vil bli brukt som elektronisk Case Report Form (eCRF).

Måleverktøy:

• Klinisk (uke 2, 8, 14, 24): Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)
• Antropometrisk (uke 0, 8, 14, 24): Vekt, høyde, BMI (Z-score)
• Biomarkører (uke 0, 8, 14, 24): C-reaktivt protein (CRP), senkningsreaksjon (SR), albumin (Alb), fekal kalprotektin (FC)
• Kostholdsoverholdelse (uke 2, 8, 14, 24): Webbasert matfrekvensspørreskjema, 24-timers kostholdsregistrering og 3-dagers kostholdsdagbøker.
• Livskvalitet (uke 0 og 24): IMPACT III

Evalueringverktøy:

Matfrekvensspørreskjema (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q og TeenMeal-Q): Validerte interaktive webbaserte spørreskjemaer for å vurdere kostholdskvalitet.

Modifisert MARS-overholdelsesspørreskjema: Et spørreskjema utviklet for å evaluere overholdelse av enteral ernæring og CDED-diett.

5-punkts Likert-skala: Et spørreskjema utviklet for å evaluere overholdelse av dietterapien.

IMPACT III: Et gyldig og pålitelig spørreskjema utviklet for å måle helserelatert livskvalitet hos svenske barn med inflammatorisk tarmsykdom.

Vurdering av overholdelse:

Overholdelse vil bli vurdert per protokoll ved bruk av tre kriterier:

1. Behandlingsfortsettelse: Pasienter som avslutter dietten på grunn av intoleranse eller nektelse vil bli klassifisert som dårlig overholdelse.
2. MARS-spørreskjema: Overholdelse vil bli vurdert ved bruk av spørsmål 1 i det modifiserte MARS-spørreskjemæt. Et svar på «alltid» vil bli definert som høy overholdelse.
3. Klinisk vurdering: Overholdelse vil også bli evaluert av lege og kostholdsrådgiver gjennom direkte spørring. Ved uke 8 vil et svar på «alltid» indikere høy overholdelse; ved uke 14 vil «alltid» eller «svært ofte» indikere høy overholdelse.

Høy overholdelse krever oppfyllelse av alle tre kriteriene. Ethvert annet svar vil bli klassifisert som dårlig overholdelse.

Dataanalyse og statistikk Beskrivende data vil presenteres som median (min-maks) for kontinuerlige variabler og som frekvens og prosent for kategoriske variabler.

Sammenligninger mellom intervensjonsgruppen og historiske kontroller vil utføres ved bruk av ett-utvalgstester (Kolmogorov-Smirnov eller Wilcoxon signed-rank tester) for numeriske variabler, og χ² eller Fishers eksakte tester for kategoriske variabler. Endringer over tid innen intervensjonsgruppen vil analyseres ved bruk av Friedmans test.

En p-verdi ≤ 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av IBM SPSS Statistics (versjon 25.0).