Gewijzigd versus standaard CDED: Evaluatie van een Noordse aanpassing van voedingsbehandeling bij de ziekte van Crohn bij kinderen (N-CDED)

Het doel van deze studie is te onderzoeken of een Noordse versie van het Crohn's Disease Exclusion Diet (Nordic CDED) even effectief is in het bereiken van klinische remissie als de oorspronkelijke versie van het dieet (CDED), die werd ontwikkeld door Levin A et.al. in 2019.

Het primaire doel is het vergelijken van het klinische effect - in termen van remissiepercentages - tussen Nordic CDED en resultaten uit studies waarin het oorspronkelijke CDED is gebruikt in vergelijkbare patiëntengroepen met vergelijkbare methodologie.

Het secundaire doel is te evalueren of een Noordse aanpassing van het CDED individualisering kan vergemakkelijken en therapietrouw en kwaliteit van leven kan verbeteren bij pediatrische patiënten met de ziekte van Crohn.

Overzicht van het veld De ziekte van Crohn (CD) is wereldwijd in prevalentie toegenomen in de afgelopen decennia, met name onder kinderen en jongeren. In Noord-Europa is de prevalentie een van de hoogste ter wereld, met ongeveer 0,13% van de bevolking die leeft met de ziekte van Crohn. Deze ziekte veroorzaakt niet alleen aanzienlijk persoonlijk lijden en verminderde kwaliteit van leven voor getroffen individuen, maar leidt ook tot verhoogde gezondheidszorgkosten. Bovendien heeft het een grote impact op de voedingsgewoonten, het sociale leven en het zelfbeeld van patiënten. Onderzoek heeft nog niet volledig opgehelderd waarom CD zich ontwikkelt, maar het lijkt een complexe interactie te betreffen tussen genetische factoren, het immuunsysteem, darmmicrobiota en omgevingsinvloeden - waarbij voeding een steeds belangrijkere rol speelt.

In de jaren 1990 werd aangetoond dat exclusieve enterale voeding (EEN), bestaande uit 6-8 weken op een vloeibaar dieet, remissie kon induceren bij patiënten met milde tot matig actieve CD. Hoewel het onderliggende mechanisme van EEN onbekend blijft, is voorgesteld dat het gunstig de darmmicrobioom, de darmbarrièrefunctie en immuniteit moduleert. Bij kinderen met milde tot matige CD blijft EEN de eerstelijnsbehandeling die wordt aanbevolen door de European Crohn's and Colitis Organization (ECCO), de European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) en de Zweedse nationale richtlijnen. Daarom blijft dit een veelvoorkomende eerstelijnsbehandeling in de Zweedse gezondheidszorgsetting.

EEN kan echter moeilijk vol te houden zijn vanwege problemen zoals smaakmoeheid, slechte smakelijkheid, misselijkheid, opgeblazen gevoel en de sociale en psychologische last die het voor de patiënt met zich meebrengt. Als gevolg hiervan wordt EEN niet geschikt geacht voor langdurig management, en veel gezinnen zoeken naar dieettherapieën die kinderen toestaan vast voedsel te eten.

In recente jaren hebben vooruitgangen in basis- en klinisch onderzoek ons begrip van hoe voedingsfactoren de ontwikkeling en progressie van CD beïnvloeden sterk uitgebreid. Groeiend bewijs geeft aan dat bepaalde voedingscomponenten - met name ultra-bewerkte voedingsmiddelen - kunnen bijdragen aan het triggeren en in stand houden van darmontsteking bij CD.

In lijn met deze nieuwe kennis werd CDED ontwikkeld - een dieetbehandeling die vergelijkbare effectiviteit heeft aangetoond als EEN in het bereiken van corticosteroid-vrije remissie. CDED combineert partiële enterale voeding (PEN) met zorgvuldig geselecteerd voedsel. In tegenstelling tot EEN omvat het echt voedsel, waardoor het gemakkelijker is voor patiënten om zich aan de behandeling te houden terwijl ze een normalere levensstijl behouden. Onderzoek sinds 2014 heeft aangetoond dat CDED kan helpen ontstekingen te verminderen en remissie in de loop van de tijd te behouden, zowel bij kinderen als volwassenen.

CDED werd ontwikkeld om aanpasbaar te zijn over landen en culturen, gebruikmakend van eenvoudige en internationaal toegankelijke voedingsmiddelen, maar is tot nu toe voornamelijk toegepast in Westerse populaties. Het implementeren van een op dieet gebaseerde behandeling brengt aanzienlijke uitdagingen met zich mee in verschillende culturele contexten. Factoren zoals voedselbeschikbaarheid, patiëntvoorkeuren, religieuze dieetbeperkingen, de organisatie van gezondheidszorgdiensten en maatschappelijke structuren - bijvoorbeeld het feit dat scholen vaak verantwoordelijk zijn voor het verstrekken van maaltijden voor kinderen - betekenen dat dieetaanpassingen vaak noodzakelijk zijn om de behandeling haalbaar, acceptabel en veilig te maken in de praktijk. Tot op heden is gepubliceerd onderzoek naar ervaringen met CDED voornamelijk uitgevoerd in landen zoals Israël, Canada, de VS en Argentinië, evenals verschillende Europese landen waaronder Spanje, Ierland, Zweden, Kroatië en Polen, met lopende studies in onder andere Frankrijk en Nederland. Al deze studies bevestigen de effectiviteit van het dieet, en onder de ongeveer 20 gepubliceerde studies melden er verschillende de noodzaak voor aanpassingen - voornamelijk gerelateerd aan de beschikbaarheid van enterale voedingsproducten en onbewerkte voedingsmiddelen.

Studiedoel Het doel van deze studie is te evalueren of een klinische, culturele en sociale aanpassing van het CDED aan Noordse omstandigheden de therapietrouw aan dieetbehandeling bij kinderen met CD kan verbeteren. Het is van het grootste belang dat deze aanpassing wordt uitgevoerd zonder de ontstekingsremmende principes van het dieet in gevaar te brengen. Van een dergelijke aanpassing wordt verwacht dat deze niet alleen de therapietrouw verbetert, maar ook de negatieve impact op de kwaliteit van leven en sociaal welzijn voor de kinderen en gezinnen die dieetbehandeling ondergaan vermindert. Met deze kennis zouden kinderen de kans hebben om actief hun gezondheid te beïnvloeden, niet alleen tijdens ziekte-opvlammingen maar ook tijdens symptoomvrije periodes. Het overkoepelende doel van deze voedingsbehandeling is om de darmgezondheid te verbeteren door pro-inflammatoire voedingsmiddelen uit te sluiten, zonder het dieet meer dan nodig te beperken.

Het doel is dat een haalbare, cultureel aangepaste versie van CDED wordt opgenomen in Zweedse en zelfs Scandinavische IBD-behandelrichtlijnen, waardoor patiënten extra opties krijgen voor dieetgebaseerd management. Deze aanpak heeft ook het potentieel om de afhankelijkheid van medicatie te verminderen, waardoor het risico op bijwerkingen wordt verlaagd en de totale gezondheidszorgkosten worden verlaagd.

Als de Nordic CDED klinisch equivalent blijkt aan de oorspronkelijke versie, zou het kunnen dienen als een model voor hoe dieetbehandelingen kunnen worden aangepast aan verschillende culturele en sociale contexten. Dit zou op zijn beurt kunnen bijdragen aan verbeterde therapietrouw en daardoor grotere behandelingseffectiviteit voor kinderen met CD in andere delen van de wereld. De resultaten van deze studie zullen bijdragen aan de groeiende evidentiebasis voor dieetbehandeling bij inflammatoire darmziekten en de ontwikkeling van geïndividualiseerde en meer duurzame voedingsstrategieën voor deze patiëntengroep ondersteunen.

Projectbeschrijving Studieopzet: Multicentrische, prospectieve klinische studie met historische controles en niet-dieet behandelde controles, gebruikmakend van een kwantitatieve benadering.

Steekproefomvang: Deze studie is ontworpen als een non-inferioriteitsstudie, ervan uitgaande dat er geen echt verschil is tussen de standaard- en nieuwe interventie (d.w.z. 70% remissie/verbetering in beide groepen), is een totaal van 60 patiënten (30 per groep) nodig om met 90% power te verzekeren dat het 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen groepen een klinisch significant verschil van 35% of meer uitsluit.

Studielocaties: Skaraborg Ziekenhuis Skövde, Afdeling Kindergeneeskunde, Koningin Silvia Kinderziekenhuis, Noord Älvsborg County Ziekenhuis, Zuid Älvsborg Ziekenhuis en Skåne Universitair Ziekenhuis.

Deelnemers: Kinderen van 6-18 jaar met nieuw gediagnosticeerde milde tot ernstige ziekte van Crohn. Werving zal beginnen op de pediatrische gastro-enterologiekliniek van Skövde Ziekenhuis. Vanaf juni 2026 zullen de overige ziekenhuizen worden opgenomen in de studie om werving te ondersteunen en de vereiste steekproefomvang te bereiken.

Interventiegroep: kinderen (6-18 jaar) met nieuw gediagnosticeerde milde tot ernstige ziekte van Crohn die in aanmerking komen voor dieetbehandeling op basis van de beslissing van de behandelend arts van de patiënt.

Historische controlegroep (1): Bestaat uit gegevens uit eerder gepubliceerde studies waarin het oorspronkelijke CDED is gebruikt in vergelijkbare patiëntengroepen. Deze studies moeten zijn uitgevoerd met een vergelijkbare studieopzet, bijv. prospectieve klinische studies met kinderen met CD behandeld met CDED, en waar klinische remissie werd gebruikt als primaire uitkomstmaat.

Controlegroep (2): Patiënten met de ziekte van Crohn die niet werden behandeld met dieettherapie en worden gediagnosticeerd tijdens de wervingsperiode van het project.

Behandelprotocol:

• Fase 0 (weken 0-2): Exclusieve Enterale Voeding (alleen vloeibaar dieet)
• Fase 1 (weken 3-8): Combineert partiële enterale voeding (PEN) met behulp van een enterale formule met een beperkte selectie van toegestane voedingsmiddelen, terwijl bewerkte voedingsmiddelen, dierlijke vetten, gluten, zuivel en andere pro-inflammatoire of microbiota-verstorende componenten worden uitgesloten.

De verhouding PEN wordt bepaald door de onderzoeksdiëtist op basis van de voedingsstatus van de patiënt. In geval van acute ondervoeding, gedefinieerd als een BMI < -2 SD, of bewijs van lineaire groeivertraging die wijst op chronische ondervoeding, zal de patiënt het CDED starten met 50% van hun dagelijkse energiebehoefte voorzien via PEN. Patiënten met een normale voedingsstatus krijgen 25% van hun dagelijkse energiebehoefte uit PEN.

• Fase 2 (weken 9-14): Geleidelijke herintroductie van aanvullende volwaardige voedingsmiddelen en voortgezette uitsluiting van specifieke schadelijke dieetcomponenten.

De verhouding PEN wordt met 25% verminderd; patiënten die CDED startten met 50% PEN gaan door met 25%, terwijl degenen die startten met 25% PEN PEN volledig stoppen.

• Fase 3 (weken 15-20): Verdere liberalisering van het dieet terwijl geïdentificeerde schadelijke voedingsmiddelen worden vermeden om langdurige remissie en darmgezondheid te ondersteunen. PEN wordt in dit stadium bij alle patiënten gestaakt.

Enterale formule (vloeibaar dieet):

In lijn met eerder gepubliceerde studies met CDED, moet het enterale product bepaalde kenmerken hebben: 1.3-1.5kcal/mL, 35-40% vet, 3,5-5g eiwit/100mL en geen vezels. De producten kunnen maltodextrine, sojalecithine en melkvet bevatten. Om verschillende smaken en consistenties te bieden worden 3 verschillende merken gekozen.

Nordic CDED Het dieet omvat drie categorieën: aanbevolen, toegestane en niet-toegestane voedingsmiddelen.

Aanbevolen voedingsmiddelen: Voedingsmiddelen die dagelijks worden geconsumeerd om aan de eiwitbehoefte te voldoen en de inname van zetmeel en pectine te verhogen, ter ondersteuning van de darmmicrobiota.

Toegestane voedingsmiddelen: Onbewerkte voedingsmiddelen die nodig zijn om nutritionele adequaatheid te waarborgen, inclusief eiwit-, koolhydraat- en vetrijke voedingsmiddelen, fruit, groenten, kruiden, specerijen en dranken.

Niet-toegestane voedingsmiddelen: Voornamelijk ultra-bewerkte voedingsmiddelen, rood en bewerkt vlees, dierlijk vet, eiwitbronnen rijk aan taurine, gluten en tarwe-eiwit, en voedseladditieven (bijv. maltodextrine, emulgatoren, kunstmatige zoetstoffen, carrageen en sulfieten). Fruit en groenten rijk aan zaden, onoplosbare vezels of gasproducerende koolhydraten zijn ook beperkt.

Behandelfalen: Het niet bereiken van PCDAI < 15 bij week 8 of elke door de arts geïnitieerde behandelingverandering anders dan immunomodulatoren (bijv. biologicals of corticosteroiden).

Studieonderbreking: In geval van onverwachte complicaties of incidentele bevindingen worden patiënten doorverwezen voor passende zorg. Staken van dieetbehandeling en studie-uitval wordt gezamenlijk besloten door de arts, diëtist en verpleegkundige.

Complicaties: Diarree en/of verergering van buikpijn, bloed in ontlasting, braken, obstipatie (infrequente defecatie, pijnlijke defecatie, of beide).

Gegevensverzameling: Gegevens worden verzameld uit medische dossiers en door patiënten gerapporteerde uitkomsten met behulp van gevalideerde vragenlijsten. Voor de controles zonder voedingsbehandeling wordt de informatie uit het SWIBREG-register gehaald. Het REDCap-systeem wordt gebruikt als het elektronische Case Report Form (eCRF).

Meetinstrumenten:

• Klinisch (Week 2, 8, 14, 24): Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)
• Antropometrisch (Week 0, 8, 14, 24): Gewicht, lengte, BMI (Z-score)
• Biomarkers (Week 0, 8, 14, 24): C- Reactive Protein (CRP), Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR), Albumine (Alb), Fecaal Calprotectine (FC)
• Dieettherapietrouw (Week 2, 8, 14, 24): Webgebaseerde Voedselfrequentievragenlijst, 24-uurs voedingsregistratie en 3-daags voedingsdagboek.
• Kwaliteit van Leven (Week 0 en 24): IMPACT III

Evaluatie-instrumenten:

Voedselfrequentievragenlijst (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q en TeenMeal-Q): Geverifieerde interactieve webgebaseerde vragenlijsten voor het beoordelen van dieetkwaliteit.

Gewijzigde MARS therapietrouw vragenlijst: Een vragenlijst ontwikkeld om therapietrouw aan de enterale voeding en CDED-dieet te evalueren.

5-punts Likert-schaal: Een vragenlijst ontwikkeld om therapietrouw aan de dieettherapie te evalueren.

IMPACT III: Een valide en betrouwbare vragenlijst ontwikkeld om gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te meten bij Zweedse kinderen met inflammatoire darmziekten.

Beoordeling van therapietrouw:

Therapietrouw wordt per protocol beoordeeld met drie criteria:

1. Behandelingsvoortzetting: Patiënten die het dieet staken vanwege intolerantie of weigering worden geclassificeerd als slechte therapietrouw.
2. MARS vragenlijst: Therapietrouw wordt beoordeeld met behulp van Vraag 1 van de gewijzigde MARS vragenlijst. Een antwoord van "altijd" wordt gedefinieerd als hoge therapietrouw.
3. Klinische beoordeling: Therapietrouw wordt ook geëvalueerd door de arts en diëtist via directe bevraging. Bij week 8 geeft een antwoord van "altijd" hoge therapietrouw aan; bij week 14 geven "altijd" of "zeer vaak" hoge therapietrouw aan.

Hoge therapietrouw vereist vervulling van alle drie criteria. Elk ander antwoord wordt geclassificeerd als slechte therapietrouw.

Gegevensanalyse en statistiek Beschrijvende gegevens worden gepresenteerd als mediaan (min-max) voor continue variabelen en als frequentie en percentage voor categorische variabelen.

Vergelijkingen tussen de interventiegroep en historische controles worden uitgevoerd met behulp van één-steekproeftoetsen (Kolmogorov-Smirnov of Wilcoxon signed-rank toetsen) voor numerieke variabelen, en χ² of Fisher's exacte toetsen voor categorische variabelen. Veranderingen in de tijd binnen de interventiegroep worden geanalyseerd met behulp van Friedman's toets.

Een p-waarde ≤ 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Statistische analyses worden uitgevoerd met IBM SPSS Statistics (versie 25.0).