Muokattu vs. standardi CDED: Pohjoismaisen ravitsemusterapiasovelluksen arviointi lasten Crohnin taudissa (N-CDED)

Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko pohjoismainen versio Crohnin taudin poissulkemaruokavaliosta (Nordic CDED) yhtä tehokas saavuttamaan kliinisen remissiota kuin alkuperäinen ruokavalio (CDED), jonka Levin A ym. kehittivät vuonna 2019.

Ensisijainen tavoite on verrata kliinistä vaikutusta – remissioprosenttien osalta – pohjoismaisen CDED:n ja tulosten välillä tutkimuksista, joissa alkuperäistä CDED:ää on käytetty vastaavissa potilasryhmissä verrattavalla metodologialla.

Toissijainen tavoite on arvioida, helpottaako CDED:n pohjoismainen soveltaminen yksilöllistämistä ja parantaako sitoutumista sekä elämänlaatua Crohnin tautia sairastavilla lasten potilailla.

Alan yleiskatsaus Crohnin taudin (CD) esiintyvyys on kasvanut maailmanlaajuisesti viime vuosikymmeninä, erityisesti lasten ja nuorten keskuudessa. Pohjois-Euroopassa esiintyvyys on maailman korkeimpia, noin 0,13 % väestöstä elää Crohnin taudin kanssa. Tämä sairaus ei aiheuta vain merkittävää henkilökohtaista kärsimystä ja alentunutta elämänlaatua sairastuneille, vaan johtaa myös lisääntyneisiin terveydenhuoltokustannuksiin. Lisäksi sillä on suuri vaikutus potilaiden ruokailutottumuksiin, sosiaaliseen elämään ja minäkuvaan. Tutkimus ei ole vielä täysin selvittänyt, miksi CD kehittyy, mutta näyttää siltä, että siihen liittyy monimutkainen vuorovaikutus geneettisten tekijöiden, immuunijärjestelmän, suoliston mikrobiston ja ympäristötekijöiden välillä – ruokavaliolla on yhä tärkeämpi rooli.

1990-luvulla osoitettiin, että yksinomainen enteraalinen ravitsemus (EEN), joka koostuu 6–8 viikon nestemäisestä ruokavaliosta, saa aikaan remissiota lievästä keskivaikeaan aktiiviseen CD:hen sairastuneilla potilailla. Vaikka EEN:n taustalla oleva mekanismi on edelleen tuntematon, on ehdotettu, että se säätelee suotuisasti suoliston mikrobiota, suoliston esteen toimintaa ja immuniteettia. Lapsilla, joilla on lievä tai keskivaikea CD, EEN on edelleen Euroopan Crohnin ja koliitti -järjestön (ECCO), Euroopan lasten gastroenterologian, hepatologian ja ravitsemuksen seuran (ESPGHAN) ja Ruotsin kansallisten suositusten suosittelema ensilinjan hoito. Siksi tämä on edelleen yleinen ensilinjan hoito Ruotsin terveydenhuollossa.

EEN voi kuitenkin olla vaikea ylläpitää makuuupumuksen, huonon makuisuuden, pahoinvoinnin, turvotuksen sekä potilaalle aiheutuvan sosiaalisen ja psykologisen taakan vuoksi. Tämän seurauksena EEN:ää ei pidetä sopivana pitkäaikaishoitoon, ja monet perheet etsivät ruokavaliohoitoja, jotka mahdollistavat lasten syödä kiinteää ruokaa.

Viime vuosina perus- ja kliinisen tutkimuksen edistysaskeleet ovat laajentaneet huomattavasti ymmärrystämme siitä, miten ravitsemukselliset tekijät vaikuttavat CD:n kehittymiseen ja etenemiseen. Kasvava näyttö viittaa siihen, että tietyt ruokavalion osat – erityisesti ylikäsitellyt elintarvikkeet – voivat osaltaan laukaista ja ylläpitää suoliston tulehdusta CD:ssä.

Tämän uuden tiedon mukaisesti CDED kehitettiin – ruokavaliohoito, joka on osoittautunut vertailukelpoiseksi EEN:n kanssa kortikosteroidivapaan remission saavuttamisessa. CDED yhdistää osittaista enteraalista ravitsemusta (PEN) huolellisesti valittuihin elintarvikkeisiin. Toisin kuin EEN, se sisältää oikeaa ruokaa, mikä helpottaa potilaiden sitoutumista hoitoon samalla kun he voivat elää normaalia elämää. Tutkimus vuodesta 2014 lähtien on osoittanut, että CDED voi auttaa vähentämään tulehdusta ja ylläpitämään remissiota ajan myötä sekä lapsilla että aikuisilla.

CDED kehitettiin mukautettavaksi eri maihin ja kulttuureihin käyttämällä yksinkertaisia ja kansainvälisesti saatavilla olevia elintarvikkeita, mutta sitä on toistaiseksi sovellettu pääasiassa länsimaisissa väestöissä. Ruokavalioon perustuvan hoidon toteuttaminen aiheuttaa merkittäviä haasteita eri kulttuurisissa konteksteissa. Tekijät kuten elintarvikkeiden saatavuus, potilaiden mieltymykset, uskonnolliset ruokavaliokieltojen, terveyspalvelujen järjestelyt ja yhteiskuntarakenteet – esimerkiksi se, että koulut ovat usein vastuussa lasten aterioiden tarjoamisesta – tarkoittavat, että ruokavaliosäätöjä tarvitaan usein, jotta hoito olisi käytännössä toteuttamiskelpoinen, hyväksyttävä ja turvallinen. Tähän mennessä julkaistu tutkimus CDED-kokemuksista on tehty pääasiassa maissa kuten Israelissa, Kanadassa, Yhdysvalloissa ja Argentiinassa sekä useissa Euroopan maissa, mukaan lukien Espanja, Irlanti, Ruotsi, Kroatia ja Puola, ja käynnissä olevia tutkimuksia on muun muassa Ranskassa ja Alankomaissa. Kaikki nämä tutkimukset vahvistavat ruokavalion tehokkuuden, ja noin 20 julkaistun tutkimuksen joukossa useat raportoivat tarpeesta mukautuksille – pääasiassa liittyen enteraalisten ravitsemustuotteiden ja käsittelemättömien elintarvikkeiden saatavuuteen.

Tutkimuksen tarkoitus Tämän tutkimuksen tarkoitus on arvioida, voiko CDED:n kliininen, kulttuurillinen ja sosiaalinen mukauttaminen pohjoismaisiin olosuhteisiin parantaa ruokavaliohoitoon sitoutumista CD:ta sairastavilla lapsilla. On äärimmäisen tärkeää, että tämä mukauttaminen tehdään vaarantamatta ruokavalion tulehdusta estäviä periaatteita. Tällaisen mukautuksen odotetaan paitsi parantavan sitoutumista, myös vähentävän negatiivista vaikutusta elämänlaatuun ja sosiaaliseen hyvinvointiin ruokavaliohoitoa käyvillä lapsilla ja perheillä. Tämän tiedon avulla lapset saisivat mahdollisuuden vaikuttaa aktiivisesti terveyteensä paitsi sairauden puhkeamisen aikana, myös oireettomien jaksojen aikana. Tämän ravitsemuksellisen hoidon yleinen tavoite on parantaa suoliston terveyttä poissulkemalla tulehdusta aiheuttavat elintarvikkeet rajoittamatta ruokavaliota enempää kuin tarpeen.

Tavoitteena on, että toteuttamiskelpoinen, kulttuurillisesti mukautettu versio CDED:stä sisällytetään Ruotsin ja jopa Skandinavian IBD-hoitosuosituksiin, tarjoten potilaille lisävaihtoehtoja ruokavalioon perustuvaan hoitoon. Tämä lähestymistapa voi myös vähentää lääkkeisiin turvautumista, mikä puolestaan alentaa sivuvaikutusten riskiä ja vähentää terveydenhuollon kokonaiskustannuksia.

Jos pohjoismainen CDED osoittautuu kliinisesti vastaavaksi alkuperäisen version kanssa, se voisi toimia mallina siitä, miten ruokavaliohoitoja voidaan mukauttaa erilaisiin kulttuurisiin ja sosiaalisiin konteksteihin. Tämä voisi puolestaan edistää parantunutta sitoutumista ja siten suurempaa hoidon tehokkuutta CD:ta sairastavilla lapsilla myös muualla maailmassa. Tämän tutkimuksen tulokset osallistuvat kasvavaan näyttöön ruokavaliohoidosta tulehduksellisessa suolistosairaudessa ja tukevat yksilöllistettyjen ja kestävämpien ravitsemusstrategioiden kehittämistä tälle potilasryhmälle.

Projektin kuvaus Tutkimussuunnitelma: Monikeskuksellinen, prospektiivinen kliininen tutkimus, joka sisältää historialliset kontrollit ja ei-ruokavaliohoidettuja kontrolliryhmiä käyttäen kvantitatiivista lähestymistapaa.

Otoskoko: Tämä tutkimus on suunniteltu ei-heikommaksi-tutkimukseksi olettaen, että todellista eroa standardi- ja uuden intervention välillä ei ole (eli 70 % remissiota/parannusta molemmissa ryhmissä), tarvitaan yhteensä 60 potilasta (30 per ryhmä) varmistamaan 90 %:n voimalla, että 95 %:n luottamusväli ryhmien väliselle erolle sulkee pois kliinisesti merkittävän eron, joka on 35 % tai enemmän.

Tutkimuspaikat: Skaraborgin sairaala Skövde, Lastenlääketieteen osasto, Kuningatar Silvian lastensairaala, Pohjois-Älvsborgin lääninsairaala, Etelä-Älvsborgin sairaala ja Skånen yliopistollinen sairaala.

Osallistujat: 6–18-vuotiaat lapset, joilla on vasta diagnosoitu lievä tai vaikea Crohnin tauti. Rekrytointi alkaa lastengastroenterologian poliklinikalla Skövden sairaalassa. Kesäkuusta 2026 lähtien muut jäljellä olevat sairaalat liitetään tutkimukseen tukemaan rekrytointia ja saavuttamaan vaadittu otoskoko.

Interventioryhmä: lapset (6–18 vuotta), joilla on vasta diagnosoitu lievä tai vaikea Crohnin tauti ja jotka ovat ehdokkaita ruokavaliohoitoon potilaan hoitavan lääkärin päätöksen perusteella.

Historiallinen kontrolliryhmä (1): Koostuu aiemmin julkaistuista tutkimuksista, joissa alkuperäistä CDED:ää on käytetty vastaavissa potilasryhmissä. Näiden tutkimusten tulisi olla tehty samankaltaisella tutkimussuunnitelmalla, esim. prospektiivisia kliinisiä tutkimuksia, jotka sisältävät CDED:llä hoidettuja lapsia CD:lla, ja joissa kliinistä remissiota on käytetty ensisijaisena tuloksen mittarina.

Kontrolliryhmä (2): Crohnin tautia sairastavat potilaat, joita ei hoidettu ruokavaliohoidolla ja jotka diagnosoidaan projektin rekrytointijakson aikana.

Hoidon protokolla:

• Vaihe 0 (viikot 0–2): Yksinomainen enteraalinen ravitsemus (vain nestemäinen ruokavalio)
• Vaihe 1 (viikot 3–8): Yhdistää osittaista enteraalista ravitsemusta (PEN) käyttäen enteraalista nestettä rajoitetun valikoiman sallittujen elintarvikkeiden kanssa samalla kun sulkee pois käsitellyt elintarvikkeet, eläinrasvat, gluteenin, maitotuotteet ja muut tulehdusta aiheuttavat tai mikrobistoa häiritsevät komponentit.

PEN:n osuus määritetään tutkimusravitsemusterapeutin perusteella potilaan ravitsemustilan mukaan. Äkillisen aliravitsemuksen tapauksessa, joka määritellään BMI < -2 SD, tai todisteita lineaarisesta kasvun hidastumisesta, joka viittaa krooniseen aliravitsemukseen, potilas aloittaa CDED:n saaden 50 % päivittäisestä energiantarpeestaan PEN:stä. Potilaat, joilla on normaali ravitsemustila, saavat 25 % päivittäisestä energiantarpeestaan PEN:stä.

• Vaihe 2 (viikot 9–14): Lisäkokonaiselintarvikkeiden asteittainen uudelleenkäyttöönotto ja jatkuva tietyiden haitallisten ravitsemuksellisten komponenttien poissulkeminen.

PEN:n osuus vähenee 25 %; potilaat, jotka aloittivat CDED:n 50 % PEN:llä, jatkavat 25 %:lla, kun taas ne, jotka aloittivat 25 % PEN:llä, lopettavat PEN:n kokonaan.

• Vaihe 3 (viikot 15–20): Ruokavalion lisäliberalisointi samalla kun vältetään tunnistettuja haitallisia elintarvikkeita tukemaan pitkäaikaista remissiota ja suoliston terveyttä. PEN lopetetaan tässä vaiheessa kaikilla potilailla.

Enteraalinen neste (nestemäinen ruokavalio):

Yhteneväisesti aiemmin julkaistujen CDED:ää käyttävien tutkimusten kanssa, enteraalisen tuotteen tulisi olla tietyt ominaisuudet: 1,3–1,5 kcal/ml, 35–40 % rasvaa, 3,5–5 g proteiinia/100 ml ja ei kuitua. Tuotteet voivat sisältää maltodekstriiniä, soijalesitiiniä ja maitorasvaa. Tarjotakseen erilaisia makuja ja koostumuksia valitaan 3 eri merkkiä.

Pohjoismainen CDED Ruokavalio sisältää kolme kategoriaa: suositellut, sallitut ja ei-sallitut elintarvikkeet.

Suositellut elintarvikkeet: Päivittäin kulutettavat elintarvikkeet proteiinitarpeiden täyttämiseksi ja tärkkelyksen ja pektiinin saannin lisäämiseksi tukien suoliston mikrobistoa.

Sallitut elintarvikkeet: Käsittelemättömät elintarvikkeet, joita tarvitaan ravitsemuksellisen riittävyyden varmistamiseksi, mukaan lukien proteiini-, hiilihydraatti- ja rasvapitoiset elintarvikkeet, hedelmät, vihannekset, yrttijuustot, mausteet ja juomat.

Ei-sallitut elintarvikkeet: Pääasiassa ylikäsitellyt elintarvikkeet, punainen ja käsitelty liha, eläinrasva, tauriinia runsaasti sisältävät proteiininlähteet, gluteeni ja vehnäproteiini sekä elintarvikelisäaineet (esim. maltodekstriini, emulgointiaineet, keinotekoiset makeutusaineet, karrageeni ja sulfiitit). Hedelmät ja vihannekset, joissa on paljon siemeniä, liukenematonta kuitua tai kaasua tuottavia hiilihydraatteja, ovat myös rajoitettuja.

Hoidon epäonnistuminen: PCDAI < 15:n saavuttamatta jääminen viikolla 8 tai mikä tahansa lääkärin aloittama muutos hoitoon immunomodulaattoreita lukuun ottamatta (esim. biologist lääkkeet tai kortikosteroidit).

Tutkimuksen keskeyttäminen: Odottamattomien komplikaatioiden tai sattumalta löytyneiden löydösten tapauksessa potilaat ohjataan asianmukaiseen hoitoon. Ruokavaliohoidon keskeyttäminen ja tutkimuksesta vetäytyminen päätetään yhteisesti lääkärin, ravitsemusterapeutin ja sairaanhoitajan kanssa.

Komplikaatiot: Ripuli tai/tai vatsakivun paheneminen, veri ulosteessa, oksentelu, ummetus (harvinainen ulostaminen, kivulias ulostaminen tai molemmat).

Datan kerääminen: Tiedot kerätään potilastiedoista ja potilasarvioinneista käyttäen validoituja kyselylomakkeita. Kontrolleille, joilla ei ole ravitsemushoitoa, tiedot otetaan SWIBREG-rekisteristä. REDCap-järjestelmää käytetään sähköisenä tapausraportointilomakkeena (eCRF).

Mittausmenetelmät:

• Kliininen (viikko 2, 8, 14, 24): Lasten Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (PCDAI)
• Antropometrinen (viikko 0, 8, 14, 24): Paino, pituus, BMI (Z-piste)
• Biomarkkerit (viikko 0, 8, 14, 24): C-reaktiivinen proteiini (CRP), erytrosyyttien sedimentaatio (ESR), albumiini (Alb), uloste-kalprotektiini (FC)
• Ruokavaliositoutuminen (viikko 2, 8, 14, 24): Verkkopohjainen ruokataajuuskysely, 24 tunnin ruokapäiväkirja ja 3 päivän ruokapäiväkirjat.
• Elämänlaatu (viikko 0 ja 24): IMPACT III

Arviointityökalut:

Ruokataajuuskysely (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q ja TeenMeal-Q): Validoitu interaktiivinen verkkopohjainen kysely ruokavalion laadun arvioimiseksi.

Muokattu MARS-sitoutumiskysely: Kysely, joka on kehitetty arvioimaan sitoutumista enteraaliseen ravitsemukseen ja CDED-ruokavalioon.

5-pisteen Likert-asteikko: Kysely, joka on kehitetty arvioimaan sitoutumista ruokavaliohoitoon.

IMPACT III: Kelvollinen ja luotettava kysely, joka on kehitetty mittaamaan terveyteen liittyvää elämänlaatua Ruotsin lapsilla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus.

Sitoutumisen arviointi:

Sitoutumista arvioidaan protokollan mukaan käyttäen kolmea kriteeriä:

1. Hoidon jatkaminen: Potilaat, jotka keskeyttävät ruokavalion sietämättömyyden tai kieltäytymisen vuoksi, luokitellaan heikosti sitoutuneiksi.
2. MARS-kysely: Sitoutumista arvioidaan käyttäen muokatun MARS-kyselyn kysymystä 1. Vastaus "aina" määritellään korkeaksi sitoutumiseksi.
3. Kliininen arviointi: Sitoutumista arvioidaan myös lääkärin ja ravitsemusterapeutin suoran kyselyn kautta. Viikolla 8 vastaus "aina" osoittaa korkeaa sitoutumista; viikolla 14 "aina" tai "hyvin usein" osoittaa korkeaa sitoutumista.

Korkea sitoutuminen vaatii kaikkien kolmen kriteerin täyttymisen. Mikä tahansa muu vastaus luokitellaan heikoksi sitoutumiseksi.

Datan analysointi ja tilastot Kuvailevat tiedot esitetään mediaanina (min-max) jatkuville muuttujille ja taajuutena ja prosenttiosuutena luokitteluille muuttujille.

Vertailut interventioryhmän ja historiallisten kontrollien välillä suoritetaan käyttäen yksinäistestejä (Kolmogorov-Smirnov tai Wilcoxonin merkkijonotestit) numeerisille muuttujille, ja χ² tai Fisherin tarkkoja testejä luokitteluille muuttujille. Muutokset ajan myötä interventioryhmässä analysoidaan käyttäen Friedmanin testiä.

p-arvo ≤ 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi. Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen IBM SPSS Statistics (versio 25.0).