Modifizierte vs. Standard CDED: Evaluierung einer nordischen Anpassung der Ernährungstherapie bei pädiatrischer Crohn-Krankheit (N-CDED)

Ziel dieser Studie ist es, zu untersuchen, ob eine nordische Version der Crohn's Disease Exclusion Diet (Nordic CDED) genauso wirksam bei der Erreichung einer klinischen Remission ist wie die ursprüngliche Version der Diät (CDED), die von Levin A et.al. im Jahr 2019 entwickelt wurde.

Das primäre Ziel ist der Vergleich der klinischen Wirkung – hinsichtlich der Remissionsraten – zwischen der Nordic CDED und den Ergebnissen aus Studien, in denen die ursprüngliche CDED bei ähnlichen Patientengruppen mit vergleichbarer Methodik eingesetzt wurde.

Das sekundäre Ziel ist die Bewertung, ob eine nordische Anpassung der CDED die Individualisierung erleichtern und die Therapietreue sowie Lebensqualität bei pädiatrischen Patienten mit Morbus Crohn verbessern kann.

Überblick zum Forschungsfeld Die Prävalenz von Morbus Crohn (CD) ist weltweit in den letzten Jahrzehnten gestiegen, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. In Nordeuropa gehört die Prävalenz zu den höchsten weltweit, wobei etwa 0,13 % der Bevölkerung mit Morbus Crohn leben. Diese Krankheit verursacht nicht nur erhebliches persönliches Leid und eine verminderte Lebensqualität für die Betroffenen, sondern führt auch zu höheren Gesundheitskosten. Zudem hat sie erhebliche Auswirkungen auf die Ernährungsgewohnheiten, das soziale Leben und das Selbstbild der Patienten. Die Forschung hat noch nicht vollständig geklärt, warum CD entsteht, aber es scheint eine komplexe Wechselwirkung zwischen genetischen Faktoren, dem Immunsystem, der Darmmikrobiota und Umwelteinflüssen eine Rolle zu spielen – wobei die Ernährung eine zunehmend wichtige Rolle spielt.

In den 1990er Jahren wurde gezeigt, dass die ausschließliche enterale Ernährung (EEN), bestehend aus 6–8 Wochen flüssiger Ernährung, eine Remission bei Patienten mit leicht bis mittelschwer aktiver CD induzieren kann. Während der zugrunde liegende Mechanismus von EEN unbekannt bleibt, wird vermutet, dass sie die Darmmikrobiota, die Darmbarrierefunktion und die Immunität günstig moduliert. Bei Kindern mit leicht bis mittelschwerer CD bleibt EEN die Erstlinientherapie, die von der European Crohn's and Colitis Organization (ECCO), der European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) und den schwedischen nationalen Leitlinien empfohlen wird. Daher ist dies nach wie vor eine gängige Erstlinientherapie im schwedischen Gesundheitswesen.

Allerdings kann EEN aufgrund von Problemen wie Geschmacksmüdigkeit, schlechter Schmackhaftigkeit, Übelkeit, Blähungen und der sozialen und psychischen Belastung für den Patienten schwer aufrechtzuerhalten sein. Infolgedessen wird EEN für das Langzeitmanagement als nicht geeignet angesehen, und viele Familien suchen nach Ernährungstherapien, die es Kindern ermöglichen, feste Nahrung zu sich zu nehmen.

In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Grundlagen- und klinischen Forschung unser Verständnis dafür, wie Ernährungsfaktoren die Entstehung und den Verlauf von CD beeinflussen, erheblich erweitert. Zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass bestimmte Nahrungsbestandteile – insbesondere ultra-verarbeitete Lebensmittel – zur Auslösung und Aufrechterhaltung von Darmentzündungen bei CD beitragen können.

Im Einklang mit diesem neuen Wissen wurde CDED entwickelt – eine Ernährungstherapie, die eine vergleichbare Wirksamkeit wie EEN bei der Erreichung einer kortikosteroidfreien Remission gezeigt hat. CDED kombiniert partielle enterale Ernährung (PEN) mit sorgfältig ausgewählten Lebensmitteln. Im Gegensatz zu EEN enthält sie echte Lebensmittel, was es den Patienten erleichtert, sich an die Behandlung zu halten und gleichzeitig einen normaleren Lebensstil beizubehalten. Die Forschung seit 2014 hat gezeigt, dass CDED sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen dazu beitragen kann, Entzündungen zu reduzieren und die Remission langfristig aufrechtzuerhalten.

CDED wurde entwickelt, um an verschiedene Länder und Kulturen anpassbar zu sein, unter Verwendung einfacher und international verfügbarer Lebensmittel, wurde aber bisher hauptsächlich in westlichen Populationen angewendet. Die Umsetzung einer ernährungsbasierten Therapie stellt in unterschiedlichen kulturellen Kontexten erhebliche Herausforderungen dar. Faktoren wie Lebensmittelverfügbarkeit, Patientenpräferenzen, religiöse Ernährungsbeschränkungen, die Organisation der Gesundheitsdienste und gesellschaftliche Strukturen – zum Beispiel die Tatsache, dass Schulen oft für die Bereitstellung von Kinderessen verantwortlich sind – bedeuten, dass Ernährungsanpassungen häufig notwendig sind, damit die Behandlung in der Praxis machbar, akzeptabel und sicher ist. Bisher wurde die veröffentlichte Forschung zu Erfahrungen mit CDED hauptsächlich in Ländern wie Israel, Kanada, den USA und Argentinien sowie mehreren europäischen Ländern einschließlich Spanien, Irland, Schweden, Kroatien und Polen durchgeführt, mit laufenden Studien unter anderem in Frankreich und den Niederlanden. Alle diese Studien bestätigen die Wirksamkeit der Diät, und unter den etwa 20 veröffentlichten Studien berichten mehrere über die Notwendigkeit von Anpassungen – hauptsächlich im Zusammenhang mit der Verfügbarkeit von enteralen Ernährungsprodukten und unverarbeiteten Lebensmitteln.

Studienzweck Der Zweck dieser Studie ist es, zu evaluieren, ob eine klinische, kulturelle und soziale Anpassung der CDED an nordische Bedingungen die Therapietreue zur Ernährungstherapie bei Kindern mit CD verbessern kann. Es ist von größter Bedeutung, dass diese Anpassung ohne Beeinträchtigung der entzündungshemmenden Prinzipien der Diät durchgeführt wird. Eine solche Anpassung wird nicht nur erwartet, die Therapietreue zu erhöhen, sondern auch die negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität und das soziale Wohlbefinden der Kinder und Familien, die sich einer Ernährungstherapie unterziehen, zu verringern. Mit diesem Wissen hätten Kinder die Möglichkeit, ihre Gesundheit nicht nur während Krankheitsschüben, sondern auch in symptomfreien Perioden aktiv zu beeinflussen. Das übergeordnete Ziel dieser Ernährungstherapie ist die Verbesserung der Darmgesundheit durch den Ausschluss pro-inflammatorischer Lebensmittel, ohne die Ernährung mehr als nötig einzuschränken.

Das Ziel ist, dass eine machbare, kulturell angepasste Version von CDED in die schwedischen und sogar skandinavischen IBD-Behandlungsleitlinien aufgenommen wird und den Patienten zusätzliche Optionen für das ernährungsbasierte Management bietet. Dieser Ansatz hat auch das Potenzial, die Abhängigkeit von Medikamenten zu verringern, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen gesenkt und die gesamten Gesundheitskosten reduziert werden könnten.

Wenn sich die Nordic CDED als klinisch gleichwertig zur ursprünglichen Version erweist, könnte sie als Modell dafür dienen, wie Ernährungstherapien an verschiedene kulturelle und soziale Kontexte angepasst werden können. Dies wiederum könnte zu einer verbesserten Therapietreue und damit zu einer größeren Behandlungswirksamkeit für Kinder mit CD auch in anderen Teilen der Welt beitragen. Die Ergebnisse dieser Studie werden zur wachsenden Evidenzbasis für die Ernährungstherapie bei entzündlichen Darmerkrankungen beitragen und die Entwicklung individualisierter und nachhaltigerer Ernährungsstrategien für diese Patientengruppe unterstützen.

Projektbeschreibung Studiendesign: Multizentrische, prospektive klinische Studie mit historischen Kontrollen und nicht ernährungsbehandelten Kontrollen unter Verwendung eines quantitativen Ansatzes.

Stichprobengröße: Diese Studie ist als Non-Inferiority-Studie konzipiert, wobei von keinem wahren Unterschied zwischen der Standard- und der neuen Intervention ausgegangen wird (d. h. 70 % Remission/Verbesserung in beiden Gruppen). Insgesamt werden 60 Patienten (30 pro Gruppe) benötigt, um mit 90 % Power sicherzustellen, dass das 95 %-Konfidenzintervall für die Differenz zwischen den Gruppen einen klinisch signifikanten Unterschied von 35 % oder mehr ausschließt.

Studienzentren: Skaraborgs Sjukhus Skövde, Abteilung für Pädiatrie, Königin-Silvia-Kinderkrankenhaus, Norra Älvsborgs Länssjukhus, Södra Älvsborgs Sjukhaus und Skånes Universitetssjukhus.

Teilnehmer: Kinder im Alter von 6–18 Jahren mit neu diagnostiziertem leichtem bis schwerem Morbus Crohn. Die Rekrutierung beginnt in der pädiatrischen Gastroenterologie-Klinik am Skövde-Krankenhaus. Ab Juni 2026 werden die anderen verbleibenden Krankenhäuser in die Studie einbezogen, um die Rekrutierung zu unterstützen und die erforderliche Stichprobengröße zu erreichen.

Interventionsgruppe: Kinder (6–18 Jahre) mit neu diagnostiziertem leichtem bis schwerem Morbus Crohn, die auf Basis der Entscheidung des behandelnden Arztes Kandidaten für eine Ernährungstherapie sind.

Historische Kontrollgruppe (1): Besteht aus Daten aus zuvor veröffentlichten Studien, in denen die ursprüngliche CDED in vergleichbaren Patientengruppen eingesetzt wurde. Diese Studien sollten mit einem ähnlichen Studiendesign durchgeführt worden sein, z. B. prospektive klinische Studien, die Kinder mit CD einschließen, die mit CDED behandelt wurden, und bei denen die klinische Remission als primärer Endpunkt verwendet wurde.

Kontrollgruppe (2): Patienten mit Morbus Crohn, die nicht mit Ernährungstherapie behandelt wurden und während der Rekrutierungsphase des Projekts diagnostiziert werden.

Behandlungsprotokoll:

• Phase 0 (Wochen 0–2): Ausschließliche enterale Ernährung (nur flüssige Ernährung)
• Phase 1 (Wochen 3–8): Kombiniert partielle enterale Ernährung (PEN) unter Verwendung einer enteralen Formel mit einer begrenzten Auswahl erlaubter Lebensmittel, während verarbeitete Lebensmittel, tierische Fette, Gluten, Milchprodukte und andere pro-inflammatorische oder mikrobiota-störende Bestandteile ausgeschlossen werden.

Der Anteil von PEN wird von der Forschungsdiätassistentin basierend auf dem Ernährungsstatus des Patienten festgelegt. Bei akuter Mangelernährung, definiert als ein BMI < -2 SD, oder Hinweisen auf eine Verlangsamung des Längenwachstums, die auf chronische Unterernährung hindeutet, beginnt der Patient die CDED mit 50 % seines täglichen Energiebedarfs, der durch PEN gedeckt wird. Patienten mit normalem Ernährungsstatus erhalten 25 % ihres täglichen Energiebedarfs aus PEN.

• Phase 2 (Wochen 9–14): Graduelle Wiedereinführung zusätzlicher Vollwertkost und fortgesetzter Ausschluss spezifischer schädlicher Nahrungsbestandteile. Der Anteil von PEN wird um 25 % reduziert; Patienten, die die CDED mit 50 % PEN begonnen haben, setzen mit 25 % fort, während diejenigen, die mit 25 % PEN begonnen haben, PEN vollständig absetzen.

• Phase 3 (Wochen 15–20): Weitere Liberalisierung der Ernährung bei fortgesetzter Vermeidung identifizierter schädlicher Lebensmittel zur Unterstützung der langfristigen Remission und Darmgesundheit. PEN wird in diesem Stadium bei allen Patienten eingestellt.

Enterale Formel (flüssige Ernährung):

In Übereinstimmung mit zuvor veröffentlichten Studien, die CDED verwendeten, sollte das enterale Produkt bestimmte Eigenschaften aufweisen: 1,3–1,5 kcal/mL, 35–40 % Fett, 3,5–5 g Protein/100 mL und keine Ballaststoffe. Die Produkte können Maltodextrin, Sojalecithin und Milchfett enthalten. Um verschiedene Geschmacksrichtungen und Konsistenzen zu bieten, werden 3 verschiedene Marken ausgewählt.

Nordic CDED Die Diät umfasst drei Kategorien: empfohlene, erlaubte und nicht erlaubte Lebensmittel.

Empfohlene Lebensmittel: Täglich verzehrte Lebensmittel, um den Proteinbedarf zu decken und die Stärke- und Pektinaufnahme zu erhöhen, was die Darmmikrobiota unterstützt.

Erlaubte Lebensmittel: Unverarbeitete Lebensmittel, die erforderlich sind, um die ernährungsphysiologische Angemessenheit sicherzustellen, einschließlich protein-, kohlenhydrat- und fettreicher Lebensmittel, Obst, Gemüse, Kräuter, Gewürze und Getränke.

Nicht erlaubte Lebensmittel: Hauptsächlich ultra-verarbeitete Lebensmittel, rotes und verarbeitetes Fleisch, tierisches Fett, Proteinquellen mit hohem Taurin-Gehalt, Gluten und Weizenprotein sowie Lebensmittelzusatzstoffe (z. B. Maltodextrin, Emulgatoren, künstliche Süßstoffe, Carrageen und Sulfite). Obst und Gemüse mit hohem Gehalt an Samen, unlöslichen Ballaststoffen oder gasbildenden Kohlenhydraten sind ebenfalls eingeschränkt.

Behandlungsversagen: Nichterreichen eines PCDAI < 15 in Woche 8 oder jede vom Arzt initiierte Behandlungsänderung außer Immunmodulatoren (z. B. Biologika oder Kortikosteroide).

Studienunterbrechung: Bei unerwarteten Komplikationen oder Zufallsbefunden werden Patienten zur angemessenen Versorgung überwiesen. Die Beendigung der Ernährungstherapie und der Studienausstieg werden gemeinsam von Arzt, Diätassistent und Pflegekraft entschieden.

Komplikationen: Durchfall und/oder Verschlechterung von Bauchschmerzen, Blut im Stuhl, Erbrechen, Verstopfung (seltene Stuhlentleerung, schmerzhafte Stuhlentleerung oder beides).

Datenerhebung: Daten werden aus medizinischen Aufzeichnungen und patientenberichteten Ergebnissen unter Verwendung validierter Fragebögen erhoben. Für die Kontrollen ohne Ernährungstherapie werden die Informationen aus dem SWIBREG-Register entnommen. Das REDCap-System wird als elektronisches Fallberichtsformular (eCRF) verwendet.

Messinstrumente:

• Klinisch (Woche 2, 8, 14, 24): Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)
• Anthropometrisch (Woche 0, 8, 14, 24): Gewicht, Größe, BMI (Z-Score)
• Biomarker (Woche 0, 8, 14, 24): C-reaktives Protein (CRP), Erythrozyten-Sedimentationsrate (ESR), Albumin (Alb), fäkales Calprotectin (FC)
• Ernährungstreue (Woche 2, 8, 14, 24): Web-basierter Nahrungsfrequenzfragebogen, 24-Stunden-Ernährungsprotokoll und 3-Tage-Ernährungstagebücher.
• Lebensqualität (Woche 0 und 24): IMPACT III

Bewertungsinstrumente:

Nahrungsfrequenzfragebogen (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q und TeenMeal-Q): Validierte interaktive web-basierte Fragebögen zur Bewertung der Ernährungsqualität.

Modifizierter MARS-Compliance-Fragebogen: Ein Fragebogen, der entwickelt wurde, um die Compliance bei der enteralen Ernährung und der CDED-Diät zu evaluieren.

5-Punkte-Likert-Skala: Ein Fragebogen, der entwickelt wurde, um die Compliance bei der Ernährungstherapie zu evaluieren.

IMPACT III: Ein valider und reliabler Fragebogen, der entwickelt wurde, um die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei schwedischen Kindern mit entzündlichen Darmerkrankungen zu messen.

Bewertung der Compliance:

Die Compliance wird gemäß Protokoll anhand von drei Kriterien bewertet:

1. Fortführung der Behandlung: Patienten, die die Diät aufgrund von Unverträglichkeit oder Ablehnung abbrechen, werden als schlechte Compliance eingestuft.
2. MARS-Fragebogen: Die Therapietreue wird anhand von Frage 1 des modifizierten MARS-Fragebogens bewertet. Eine Antwort von „immer“ wird als hohe Compliance definiert.
3. Klinische Bewertung: Die Compliance wird auch durch den Arzt und Diätassistenten durch direkte Befragung evaluiert. In Woche 8 zeigt eine Antwort von „immer“ hohe Compliance an; in Woche 14 zeigen „immer“ oder „sehr oft“ hohe Compliance an.

Hohe Compliance erfordert die Erfüllung aller drei Kriterien. Jede andere Antwort wird als schlechte Compliance eingestuft.

Datenanalyse und Statistik Deskriptive Daten werden als Median (Min–Max) für kontinuierliche Variablen und als Häufigkeit und Prozentsatz für kategoriale Variablen dargestellt.

Vergleiche zwischen der Interventionsgruppe und den historischen Kontrollen werden unter Verwendung von Ein-Stichproben-Tests (Kolmogorov-Smirnov- oder Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests) für numerische Variablen und χ²- oder Fisher-Exakt-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt. Veränderungen über die Zeit innerhalb der Interventionsgruppe werden mit dem Friedman-Test analysiert.

Ein p-Wert ≤ 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Die statistischen Analysen werden mit IBM SPSS Statistics (Version 25.0) durchgeführt.