Modificeret vs standard CDED: Evaluering af en nordisk tilpasning af ernæringsterapi ved pædiatrisk Crohn's sygdom (N-CDED)

Formålet med dette studie er at undersøge, om en nordisk version af Crohn's Disease Exclusion Diet (Nordic CDED) er lige så effektiv til at opnå klinisk remission som den originale version af diæten (CDED), som blev udviklet af Levin A et.al. i 2019.

Det primære mål er at sammenligne den kliniske effekt – i forhold til remissionsrater – mellem Nordic CDED og resultater fra studier, hvor den originale CDED er blevet brugt i lignende patientgrupper med sammenlignelig metodologi.

Det sekundære mål er at evaluere, om en nordisk tilpasning af CDED kan lette individualisering og forbedre overholdelse og livskvalitet hos pædiatriske patienter med Crohn's sygdom.

Oversigt over området Crohn's sygdom (CD) er steget i forekomst over hele verden i de seneste årtier, især blandt børn og unge. I Nordeuropa er forekomsten blandt de højeste i verden, med omkring 0,13% af befolkningen, der lever med Crohn's sygdom. Denne sygdom forårsager ikke kun betydelig personligt lidende og nedsat livskvalitet for de berørte individer, men fører også til øgede sundhedsomkostninger. Derudover har den en stor indvirkning på patienternes kostvaner, sociale liv og selvopfattelse. Forskning har endnu ikke fuldt ud afklaret, hvorfor CD udvikler sig, men det ser ud til at involvere en kompleks interaktion mellem genetiske faktorer, immunsystemet, tarmmikrobiota og miljømæssige påvirkninger – hvor kost spiller en stadig vigtigere rolle.

I 1990'erne viste eksklusiv enteral ernæring (EEN), bestående af 6-8 uger på flydende kost, at kunne inducere remission hos patienter med let til moderat aktiv CD. Mens den underliggende mekanisme for EEN forbliver ukendt, er det foreslået, at den gunstigt modulerer tarmmikrobiomet, tarmbarrierefunktionen og immuniteten. Hos børn med let til moderat CD forbliver EEN den første behandlingslinje anbefalet af European Crohn's and Colitis Organization (ECCO), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) og de svenske nationale retningslinjer. Derfor forbliver dette en almindelig første behandlingslinje i den svenske sundhedsvæsen.

Dog kan EEN være svær at opretholde på grund af problemer som smagstræthed, dårlig smag, kvalme, oppustethed og den sociale og psykologiske byrde, det påfører patienten. Som følge heraf anses EEN ikke for egnet til langtidsstyring, og mange familier søger kostbehandlinger, der giver børn mulighed for at spise fast føde.

I de senere år har fremskridt inden for grundlæggende og klinisk forskning i høj grad udvidet vores forståelse af, hvordan kostfaktorer påvirker udviklingen og progressionen af CD. Stigende evidens indikerer, at visse kostkomponenter – især ultraforarbejdede fødevarer – kan bidrage til at udløse og opretholde tarminflammation i CD.

I overensstemmelse med denne nye viden blev CDED udviklet – en kostbehandling, der har demonstreret sammenlignelig effektivitet med EEN i at opnå kortikosteroidfri remission. CDED kombinerer partiel enteral ernæring (PEN) med omhyggeligt udvalgte fødevarer. I modsætning til EEN inkluderer det rigtig mad, hvilket gør det lettere for patienter at overholde behandlingen, samtidig med at de opretholder en mere normal livsstil. Forskning siden 2014 har vist, at CDED kan hjælpe med at reducere inflammation og opretholde remission over tid, både hos børn og voksne.

CDED blev udviklet til at kunne tilpasses på tværs af lande og kulturer ved hjælp af enkle og internationalt tilgængelige fødevarer, men er indtil videre primært blevet anvendt i vestlige befolkninger. Implementering af en kostbaseret behandling udgør betydelige udfordringer i forskellige kulturelle sammenhænge. Faktorer som fødevaretilgængelighed, patientpræferencer, religiøse kostrestriktioner, organiseringen af sundhedstjenester og samfundsstrukturer – for eksempel det faktum, at skoler ofte er ansvarlige for at give børnenes måltider – betyder, at kosttilpasninger ofte er nødvendige for, at behandlingen kan være gennemførlig, acceptabel og sikker i praksis. Hidtil er offentliggjort forskning om erfaringer med CDED primært blevet udført i lande som Israel, Canada, USA og Argentina, samt flere europæiske lande inklusive Spanien, Irland, Sverige, Kroatien og Polen, med igangværende studier blandt andet i Frankrig og Holland. Alle disse studier bekræfter effektiviteten af diæten, og blandt de cirka 20 offentliggjorte studier rapporterer flere behovet for tilpasninger – primært relateret til tilgængeligheden af enteral ernæringsprodukter og uforarbejdede fødevarer.

Studiets formål Formålet med dette studie er at evaluere, om en klinisk, kulturel og social tilpasning af CDED til nordiske forhold kan forbedre overholdelsen af kostbehandlingen hos børn med CD. Det er af største betydning, at denne tilpasning udføres ud at kompromittere diætens antiinflammatoriske principper. En sådan tilpasning forventes ikke kun at forbedre overholdelsen, men også at reducere den negative indvirkning på livskvalitet og socialt velbefindende for børn og familier, der gennemgår kostbehandling. Med denne viden ville børn have mulighed for aktivt at påvirke deres sundhed, ikke kun under sygdomsudbrud, men også under symptomfri perioder. Det overordnede mål med denne ernæringsbehandling er at forbedre tarmens sundhed ved at udelukke proinflammatoriske fødevarer uden at begrænse kosten mere end nødvendigt.

Målet er, at en gennemførlig, kulturelt tilpasset version af CDED kan indarbejdes i svenske og endda skandinaviske IBD-behandlingsretningslinjer, hvilket tilbyder patienter yderligere muligheder for kostbaseret styring. Denne tilgang har også potentiale til at reducere afhængigheden af medicin, hvorved risikoen for bivirkninger nedsættes og de samlede sundhedsomkostninger reduceres.

Hvis Nordic CDED viser sig at være klinisk ækvivalent med den originale version, kunne den tjene som en model for, hvordan kostbehandlinger kan tilpasses til forskellige kulturelle og sociale sammenhænge. Dette kunne igen bidrage til forbedret overholdelse og dermed større behandlingseffektivitet for børn med CD også i andre dele af verden. Resultaterne fra dette studie vil bidrage til den voksende evidensbase for kostbehandling i inflammatorisk tarmsygdom og støtte udviklingen af individualiserede og mere bæredygtige ernæringsstrategier for denne patientgruppe.

Projektbeskrivelse Studiedesign: Multicenter, prospektivt klinisk studie inkluderende historiske kontrolgrupper og ikke-kostbehandlede kontrolgrupper, der anvender en kvantitativ tilgang.

Stikprøvestørrelse: Dette studie er designet som et non-inferiority studie, antagende ingen sand forskel mellem standard- og ny intervention (dvs. 70% remission/forbedring i begge grupper), kræves i alt 60 patienter (30 pr. gruppe) for at sikre med 90% styrke, at 95% konfidensintervallet for forskellen mellem grupper udelukker en klinisk signifikant forskel på 35% eller mere.

Studiesteder: Skaraborgs Sjukhus Skövde, Børnemedicinsk Afdeling, Dronning Silvias Børnehospital, Nordre Älvsborgs Länssjukhus, Södra Älvsborgs Sjukhus og Skånes Universitetssjukhus.

Deltagere: Børn i alderen 6-18 år med ny diagnosticeret let til svær Crohn's sygdom. Rekruttering vil begynde på pædiatrisk gastroenterologiklinik på Skövde Hospital. Fra juni 2026 vil de andre resterende hospitaler blive inkluderet i studiet for at støtte rekruttering og opnå den nødvendige stikprøvestørrelse.

Interventionsgruppe: børn (6-18 år) med ny diagnosticeret let til svær Crohn's sygdom, som er kandidater til kostbehandling baseret på beslutning fra patientens behandlende læge.

Historisk kontrolgruppe (1): Består af data fra tidligere offentliggjorte studier, hvor den originale CDED er blevet brugt i sammenlignelige patientgrupper. Disse studier bør være udført med et lignende studiedesign, f.eks. prospektive kliniske studier inkluderende børn med CD behandlet med CDED, og hvor klinisk remission er blevet brugt som det primære udfaldsmål.

Kontrolgruppe (2): Patienter med Crohn's sygdom, som ikke blev behandlet med kostterapi og diagnosticeres i løbet af projektets rekrutteringsperiode.

Behandlingsprotokol:

• Fase 0 (uge 0-2): Eksklusiv Enteral Ernæring (kun flydende kost)
• Fase 1 (uge 3-8): Kombinerer partiel enteral ernæring (PEN) ved brug af en enteral formel med et begrænset udvalg af tilladte fødevarer, mens forarbejdede fødevarer, animalske fedtstoffer, gluten, mælkeprodukter og andre proinflammatoriske eller mikrobiota-forstyrrende komponenter udelukkes.

Andelen af PEN vil blive fastsat af forskningskostvejlederen baseret på patientens ernæringstilstand. I tilfælde af akut underernæring, defineret som en BMI < -2 SD, eller tegn på lineær væksthæmning indikerende kronisk underernæring, vil patienten starte CDED med 50% af deres daglige energibehov leveret gennem PEN. Patienter med en normal ernæringstilstand vil modtage 25% af deres daglige energibehov fra PEN.

• Fase 2 (uge 9-14): Gradvis genindførelse af yderligere hele fødevarer og fortsat udelukkelse af specifikke skadelige kostkomponenter.

Andelen af PEN vil blive reduceret med 25%; patienter, der startede CDED med 50% PEN, vil fortsætte med 25%, mens dem, der startede med 25% PEN, vil ophøre med PEN helt.

• Fase 3 (uge 15-20): Yderligere liberalisering af kosten, mens man fortsat undgår identificerede skadelige fødevarer for at støtte langvarig remission og tarmens sundhed. PEN afsluttes på dette stadium hos alle patienter.

Enteral formel (flydende kost):

I overensstemmelse med tidligere offentliggjorte studier, der bruger CDED, skal det enterale produkt have visse egenskaber: 1.3-1.5kcal/mL, 35-40% fedt, 3,5-5g protein/100mL og ingen fiber. Produkterne kan inkludere maltodextrin, sojalecithin og mælkefedt. For at give forskellige smage og konsistenser vil 3 forskellige mærker blive valgt.

Nordic CDED Diæten inkluderer tre kategorier: anbefalet, tilladt og ikke tilladt fødevarer.

Anbefalede fødevarer: Fødevarer indtaget dagligt for at opfylde proteinbehov og øge stivelse- og pektinindtag, der støtter tarmmikrobiota.

Tilladte fødevarer: Uforarbejdede fødevarer nødvendige for at sikre ernæringsmæssig tilstrækkelighed, inkluderende protein-, kulhydrat- og fedtrige fødevarer, frugt, grøntsager, urter, krydderier og drikkevarer.

Ikke tilladte fødevarer: Primært ultraforarbejdede fødevarer, rødt og forarbejdet kød, animalsk fedt, proteinkilder høje i taurin, gluten og hvedeprotein, og fødevaretilsætningsstoffer (f.eks. maltodextrin, emulgatorer, kunstige sødestoffer, carrageenan og sulfitter). Frugt og grøntsager høje i frø, uopløselig fiber eller gasproducerende kulhydrater er også begrænset.

Behandlingssvigt: Manglende opnåelse af PCDAI < 15 i uge 8 eller enhver lægeinitieret behandlingsændring andet end immunmodulatorer (f.eks. biologika eller kortikosteroider).

Studieafbrydelse: I tilfælde af uventede komplikationer eller tilfældige fund, vil patienter henvises til passende pleje. Afbrydelse af kostbehandling og studieudtrækning vil blive besluttet i fællesskab af lægen, kostvejlederen og sygeplejersken.

Komplikationer: Diarré eller/og forværring af mavesmerter, blod i afføringen, opkastning, forstoppelse (sjælden afføring, smertefuld afføring eller begge dele).

Dataindsamling: Data vil blive indsamlet fra medicinske journaler og patientrapporterede resultater ved hjælp af validerede spørgeskemaer. For kontrolgrupperne uden ernæringsbehandling vil informationen blive taget fra SWIBREG-registret. REDCap-systemet vil blive brugt som det elektroniske Case Report Form (eCRF).

Måleværktøjer:

• Klinisk (Uge 2, 8, 14, 24): Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)
• Antropometrisk (Uge 0, 8, 14, 24): Vægt, højde, BMI (Z-score)
• Biomarkører (Uge 0, 8, 14, 24): C-reaktivt protein (CRP), erythrocytsedimentationshastighed (ESR), albumin (Alb), fækal calprotectin (FC)
• Kostoverholdelse (Uge 2, 8, 14, 24): Web-baseret fødevarefrekvensspørgeskema, 24-timers kostregistrering og 3-dages kostdagbøger.
• Livskvalitet (Uge 0 og 24): IMPACT III

Evalueringværktøjer:

Fødevarefrekvensspørgeskema (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q og TeenMeal-Q): Validerede interaktive web-baserede spørgeskemaer til vurdering af kostkvalitet.

Modificeret MARS-overholdelsesspørgeskema: Et spørgeskema udviklet til at evaluere overholdelse af enteral ernæring og CDED-diæt.

5-punkts Likert-skala: Et spørgeskema udviklet til at evaluere overholdelse af kostterapien.

IMPACT III: Et validt og pålideligt spørgeskema udviklet til at måle sundhedsrelateret livskvalitet hos svenske børn med inflammatorisk tarmsygdom.

Vurdering af overholdelse:

Overholdelse vil blive vurderet per protokol ved hjælp af tre kriterier:

1. Behandlingsfortsættelse: Patienter, der afbryder diæten på grund af intolerance eller afvisning, vil blive klassificeret som havende dårlig overholdelse.
2. MARS-spørgeskema: Overholdelse vil blive vurderet ved hjælp af Spørgsmål 1 i det modificerede MARS-spørgeskema. Et svar på "altid" vil blive defineret som høj overholdelse.
3. Klinisk vurdering: Overholdelse vil også blive evalueret af lægen og kostvejlederen gennem direkte spørgsmål. I uge 8 vil et svar på "altid" indikere høj overholdelse; i uge 14 vil "altid" eller "meget ofte" indikere høj overholdelse.

Høj overholdelse kræver opfyldelse af alle tre kriterier. Ethvert andet svar vil blive klassificeret som dårlig overholdelse.

Dataanalyse og statistik Beskrivende data vil blive præsenteret som median (min-maks) for kontinuerte variable og som frekvens og procent for kategoriske variable.

Sammenligninger mellem interventionsgruppen og historiske kontrolgrupper vil blive udført ved hjælp af one-sample tests (Kolmogorov-Smirnov eller Wilcoxon signed-rank tests) for numeriske variable, og χ² eller Fisher's exact tests for kategoriske variable. Ændringer over tid inden for interventionsgruppen vil blive analyseret ved hjælp af Friedman's test.

En p-værdi ≤ 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics (version 25.0).