Модифицированная vs стандартная CDED: Оценка северной адаптации нутритивной терапии при болезни Крона у детей (N-CDED)

Целью данного исследования является изучение того, насколько северная версия исключающей диеты при болезни Крона (Nordic CDED) так же эффективна в достижении клинической ремиссии, как и оригинальная версия диеты (CDED), разработанная Левиным А. и др. в 2019 году.

Основная задача — сравнить клинический эффект — в плане частоты ремиссий — между Nordic CDED и результатами исследований, в которых оригинальная CDED использовалась в аналогичных группах пациентов со сравнимой методологией.

Вторичная задача — оценить, может ли северная адаптация CDED способствовать индивидуализации и улучшить приверженность лечению и качество жизни у педиатрических пациентов с болезнью Крона.

Обзор области. Распространенность болезни Крона (БК) увеличилась во всем мире за последние десятилетия, особенно среди детей и молодежи. В Северной Европе этот показатель является одним из самых высоких в мире: примерно 0,13% населения живут с болезнью Крона. Это заболевание не только вызывает значительные личные страдания и снижает качество жизни пораженных лиц, но и приводит к росту затрат на здравоохранение. Кроме того, оно оказывает существенное влияние на пищевые привычки пациентов, социальную жизнь и самооценку. Исследования еще не полностью прояснили, почему развивается БК, но, по-видимому, это связано со сложным взаимодействием генетических факторов, иммунной системы, микробиоты кишечника и влияния окружающей среды, причем диета играет все более важную роль.

В 1990-х годах было показано, что исключительное энтеральное питание (EEN), состоящее из 6-8 недель жидкой диеты, способно индуцировать ремиссию у пациентов с легкой и умеренно активной БК. Хотя основной механизм EEN остается неизвестным, предполагается, что он благоприятно модулирует микробиом кишечника, функцию кишечного барьера и иммунитет. У детей с легкой и умеренной БК EEN остается терапией первой линии, рекомендованной Европейской организацией по болезни Крона и колиту (ECCO), Европейским обществом детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) и шведскими национальными рекомендациями. Таким образом, это по-прежнему распространенная терапия первой линии в условиях шведского здравоохранения.

Однако EEN может быть трудно поддерживать из-за таких проблем, как усталость от вкуса, плохая вкусовая привлекательность, тошнота, вздутие живота, а также социальной и психологической нагрузки, которую оно создает для пациента. В результате EEN не считается подходящим для долгосрочного лечения, и многие семьи ищут диетические терапии, позволяющие детям есть твердую пищу.

В последние годы достижения в фундаментальных и клинических исследованиях значительно расширили наше понимание того, как диетические факторы влияют на развитие и прогрессирование БК. Растущие данные свидетельствуют о том, что определенные компоненты диеты — особенно ультрапереработанные продукты — могут способствовать запуску и поддержанию кишечного воспаления при БК.

В соответствии с этими новыми знаниями была разработана CDED — диетическое лечение, которое продемонстрировало сопоставимую эффективность с EEN в достижении ремиссии без кортикостероидов. CDED сочетает частичное энтеральное питание (PEN) с тщательно отобранными продуктами. В отличие от EEN, она включает настоящую пищу, что облегчает пациентам соблюдение лечения при сохранении более нормального образа жизни. Исследования с 2014 года показали, что CDED может помочь уменьшить воспаление и поддерживать ремиссию с течением времени как у детей, так и у взрослых.

CDED была разработана для адаптации в разных странах и культурах с использованием простых и общедоступных продуктов, но до сих пор в основном применялась в западных популяциях. Внедрение лечения на основе диеты представляет значительные трудности в разных культурных контекстах. Такие факторы, как доступность продуктов, предпочтения пациентов, религиозные диетические ограничения, организация медицинских услуг и общественные структуры — например, тот факт, что школы часто отвечают за предоставление детского питания — означают, что диетические корректировки часто необходимы для того, чтобы лечение было осуществимым, приемлемым и безопасным на практике. На сегодняшний день опубликованные исследования опыта применения CDED в основном проводились в таких странах, как Израиль, Канада, США и Аргентина, а также в нескольких европейских странах, включая Испанию, Ирландию, Швецию, Хорватию и Польшу, с продолжающимися исследованиями, среди прочих, во Франции и Нидерландах. Все эти исследования подтверждают эффективность диеты, и среди примерно 20 опубликованных исследований несколько сообщают о необходимости адаптаций — в основном связанных с доступностью продуктов для энтерального питания и необработанных продуктов.

Цель исследования. Цель данного исследования — оценить, может ли клиническая, культурная и социальная адаптация CDED к северным условиям улучшить приверженность диетическому лечению среди детей с БК. Крайне важно, чтобы эта адаптация была проведена без ущерба противовоспалительным принципам диеты. Ожидается, что такая адаптация не только повысит приверженность, но и уменьшит негативное влияние на качество жизни и социальное благополучие детей и семей, проходящих диетическое лечение. Обладая этими знаниями, дети получили бы возможность активно влиять на свое здоровье не только во время обострений заболевания, но и в периоды отсутствия симптомов. Глобальной целью этого нутритивного лечения является улучшение здоровья кишечника путем исключения провоспалительных продуктов без излишнего ограничения диеты.

Цель состоит в том, чтобы осуществимая, культурно адаптированная версия CDED была включена в шведские и даже скандинавские рекомендации по лечению ВЗК, предлагая пациентам дополнительные варианты лечения на основе диеты. Этот подход также имеет потенциал для снижения зависимости от лекарств, тем самым уменьшая риск побочных эффектов и снижая общие затраты на здравоохранение.

Если Nordic CDED окажется клинически эквивалентной оригинальной версии, она может служить моделью того, как диетические методы лечения могут быть адаптированы к различным культурным и социальным контекстам. Это, в свою очередь, может способствовать улучшению приверженности и, следовательно, большей эффективности лечения для детей с БК и в других частях мира. Результаты этого исследования внесут вклад в растущую базу доказательств для диетического лечения воспалительных заболеваний кишечника и поддержат разработку индивидуализированных и более устойчивых нутритивных стратегий для этой группы пациентов.

Описание проекта. Дизайн исследования: многоцентровое, проспективное клиническое исследование, включающее исторический контроль и контроль без диетического лечения, с использованием количественного подхода.

Размер выборки: данное исследование разработано как исследование не меньшей эффективности, предполагая отсутствие истинной разницы между стандартным и новым вмешательством (т.е. 70% ремиссии/улучшения в обеих группах), всего требуется 60 пациентов (30 на группу), чтобы с 90% мощностью гарантировать, что 95% доверительный интервал для разницы между группами исключает клинически значимую разницу в 35% или более.

Места проведения исследования: Больница Скараборг в Шёвде, отделение детской медицины, Детская больница королевы Сильвии, Центральная больница Северного Эльвсборга, Южная больница Эльвсборга и Университетская больница Сконе.

Участники: дети в возрасте 6-18 лет с впервые диагностированной болезнью Крона от легкой до тяжелой степени. Набор начнется в отделении детской гастроэнтерологии больницы Шёвде. С июня 2026 года остальные больницы будут включены в исследование для поддержки набора и достижения необходимого размера выборки.

Группа вмешательства: дети (6-18 лет) с впервые диагностированной болезнью Крона от легкой до тяжелой степени, которые являются кандидатами на диетическое лечение на основании решения лечащего врача пациента.

Группа исторического контроля (1): состоит из данных ранее опубликованных исследований, в которых оригинальная CDED использовалась в сопоставимых группах пациентов. Эти исследования должны были быть проведены с аналогичным дизайном, например, проспективные клинические исследования, включающие детей с БК, леченных CDED, и где клиническая ремиссия использовалась в качестве первичной конечной точки.

Контрольная группа (2): пациенты с болезнью Крона, которые не получали диетической терапии и диагностированы в период набора проекта.

Протокол лечения:

• Фаза 0 (недели 0-2): исключительное энтеральное питание (только жидкая диета)
• Фаза 1 (недели 3-8): сочетает частичное энтеральное питание (PEN) с использованием энтеральной смеси с ограниченным выбором разрешенных продуктов, при исключении переработанных продуктов, животных жиров, глютена, молочных продуктов и других провоспалительных или нарушающих микробиоту компонентов.

Доля PEN будет определяться исследовательским диетологом на основе нутритивного статуса пациента. В случаях острой недостаточности питания, определяемой как ИМТ < -2 SD, или признаков замедления линейного роста, указывающих на хроническое недоедание, пациент начнет CDED с 50% суточной потребности в энергии, обеспечиваемой через PEN. Пациенты с нормальным нутритивным статусом будут получать 25% суточной потребности в энергии из PEN.

• Фаза 2 (недели 9-14): постепенное возвращение дополнительных цельных продуктов и продолжение исключения специфических вредных диетических компонентов.

Доля PEN будет уменьшена на 25%; пациенты, начавшие CDED с 50% PEN, продолжат с 25%, а те, кто начал с 25% PEN, прекратят PEN полностью.

• Фаза 3 (недели 15-20): дальнейшая либерализация диеты при продолжении избегания выявленных вредных продуктов для поддержания долгосрочной ремиссии и здоровья кишечника. PEN прекращается на этом этапе у всех пациентов.

Энтеральная смесь (жидкая диета):

В соответствии с ранее опубликованными исследованиями с использованием CDED, энтеральный продукт должен иметь определенные характеристики: 1.3-1.5 ккал/мл, 35-40% жира, 3.5-5 г белка/100 мл и без клетчатки. Продукты могут включать мальтодекстрин, соевый лецитин и молочный жир. Для предоставления разных вкусов и консистенций будут выбраны 3 разных бренда.

Nordic CDED. Диета включает три категории: рекомендованные, разрешенные и не разрешенные продукты.

Рекомендованные продукты: продукты, потребляемые ежедневно для удовлетворения потребностей в белке и увеличения потребления крахмала и пектина, поддерживающие микробиоту кишечника.

Разрешенные продукты: необработанные продукты, необходимые для обеспечения нутритивной адекватности, включая богатые белком, углеводами и жирами продукты, фрукты, овощи, травы, специи и напитки.

Не разрешенные продукты: в основном ультрапереработанные продукты, красное и переработанное мясо, животный жир, источники белка с высоким содержанием таурина, глютен и пшеничный белок, а также пищевые добавки (например, мальтодекстрин, эмульгаторы, искусственные подсластители, каррагинан и сульфиты). Фрукты и овощи с высоким содержанием семян, нерастворимой клетчатки или газообразующих углеводов также ограничены.

Неудача лечения: неспособность достичь PCDAI < 15 на 8 неделе или любое изменение лечения, инициированное врачом, кроме иммуномодуляторов (например, биологических препаратов или кортикостероидов).

Прерывание исследования: в случае непредвиденных осложнений или случайных находок пациенты будут направлены на соответствующую помощь. Прекращение диетического лечения и выход из исследования будут решаться совместно врачом, диетологом и медсестрой.

Осложнения: диарея и/или усиление абдоминальной боли, кровь в стуле, рвота, запор (редкая дефекация, болезненная дефекация или и то, и другое).

Сбор данных: данные будут собираться из медицинских записей и результатов, сообщаемых пациентами, с использованием валидированных опросников. Для контроля без нутритивного лечения информация будет взята из регистра SWIBREG. Система REDCap будет использоваться в качестве электронной Карты регистрации случая (eCRF).

Инструменты измерения:

• Клинические (неделя 2, 8, 14, 24): Индекс активности болезни Крона у детей (PCDAI)
• Антропометрические (неделя 0, 8, 14, 24): вес, рост, ИМТ (Z-скор)
• Биомаркеры (неделя 0, 8, 14, 24): С-реактивный белок (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), альбумин (Alb), фекальный кальпротектин (FC)
• Приверженность диете (неделя 2, 8, 14, 24): веб-опросник частоты потребления пищи, 24-часовой пищевой дневник и 3-дневные пищевые дневники.
• Качество жизни (неделя 0 и 24): IMPACT III

Инструменты оценки:

Опросник частоты потребления пищи (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q и TeenMeal-Q): валидированные интерактивные веб-опросники для оценки качества диеты.

Модифицированный опросник приверженности MARS: опросник, разработанный для оценки соблюдения энтерального питания и диеты CDED.

5-балльная шкала Лайкерта: опросник, разработанный для оценки соблюдения диетотерапии.

IMPACT III: валидный и надежный опросник, разработанный для измерения связанного со здоровьем качества жизни у шведских детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

Оценка приверженности:

Приверженность будет оцениваться по протоколу с использованием трех критериев:

1. Продолжение лечения: пациенты, которые прекращают диету из-за непереносимости или отказа, будут классифицированы как имеющие низкую приверженность.
2. Опросник MARS: приверженность будет оцениваться с использованием Вопроса 1 модифицированного опросника MARS. Ответ «всегда» будет определяться как высокая приверженность.
3. Клиническая оценка: приверженность также будет оцениваться врачом и диетологом путем прямого опроса. На 8 неделе ответ «всегда» будет указывать на высокую приверженность; на 14 неделе «всегда» или «очень часто» будет указывать на высокую приверженность.

Высокая приверженность требует выполнения всех трех критериев. Любой другой ответ будет классифицирован как низкая приверженность.

Анализ данных и статистика. Описательные данные будут представлены как медиана (мин-макс) для непрерывных переменных и как частота и процент для категориальных переменных.

Сравнения между группой вмешательства и историческим контролем будут выполнены с использованием одно-выборочных тестов (Колмогорова-Смирнова или знакового рангового теста Вилкоксона) для числовых переменных, и χ² или точного теста Фишера для категориальных переменных. Изменения с течением времени внутри группы вмешательства будут проанализированы с использованием теста Фридмана.

Значение p ≤ 0.05 будет считаться статистически значимым. Статистический анализ будет проведен с использованием IBM SPSS Statistics (версия 25.0).