Modificato vs Standard CDED: Valutazione di un Adattamento Nordico della Terapia Nutrizionale nella Malattia di Crohn Pediatrica (N-CDED)

Lo scopo di questo studio è indagare se una versione nordica della Crohn's Disease Exclusion Diet (Nordic CDED) sia efficace quanto la versione originale della dieta (CDED), sviluppata da Levin A et.al. nel 2019, nel raggiungere la remissione clinica.

L'obiettivo primario è confrontare l'effetto clinico - in termini di tassi di remissione - tra la Nordic CDED e i risultati di studi in cui la CDED originale è stata utilizzata in gruppi di pazienti simili con metodologie comparabili.

L'obiettivo secondario è valutare se un adattamento nordico della CDED possa facilitare l'individualizzazione e migliorare l'aderenza e la qualità della vita nei pazienti pediatrici con malattia di Crohn.

Panoramica del campo La malattia di Crohn (CD) ha aumentato la sua prevalenza a livello mondiale negli ultimi decenni, in particolare tra bambini e giovani. In Nord Europa, la prevalenza è tra le più alte al mondo, con circa lo 0,13% della popolazione che convive con la malattia di Crohn. Questa malattia non solo causa una sofferenza personale significativa e una ridotta qualità della vita per gli individui affetti, ma comporta anche costi sanitari più elevati. Inoltre, ha un impatto importante sulle abitudini alimentari, sulla vita sociale e sull'autostima dei pazienti. La ricerca non ha ancora completamente chiarito perché si sviluppi la CD, ma sembra coinvolgere un'interazione complessa tra fattori genetici, il sistema immunitario, il microbiota intestinale e influenze ambientali - con la dieta che svolge un ruolo sempre più importante.

Negli anni '90, la nutrizione enterale esclusiva (EEN), consistente in 6-8 settimane di dieta liquida, si è dimostrata in grado di indurre la remissione in pazienti con CD attiva da lieve a moderata. Sebbene il meccanismo sottostante dell'EEN rimanga sconosciuto, è stato proposto che moduli favorevolmente il microbioma intestinale, la funzione della barriera intestinale e l'immunità. Nei bambini con CD da lieve a moderata, l'EEN rimane il trattamento di prima linea raccomandato dall'European Crohn's and Colitis Organization (ECCO), dalla European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) e dalle linee guida nazionali svedesi. Pertanto, questo rimane un comune trattamento di prima linea nel contesto sanitario svedese.

Tuttavia, l'EEN può essere difficile da mantenere a causa di problemi come la stanchezza del gusto, la scarsa palatabilità, la nausea, il gonfiore e il carico sociale e psicologico che impone al paziente. Di conseguenza, l'EEN non è considerata adatta per la gestione a lungo termine e molte famiglie cercano terapie dietetiche che permettano ai bambini di mangiare cibi solidi.

Negli ultimi anni, i progressi nella ricerca di base e clinica hanno notevolmente ampliato la nostra comprensione di come i fattori dietetici influenzino lo sviluppo e la progressione della CD. Prove crescenti indicano che alcuni componenti dietetici - in particolare gli alimenti ultra-processati - possano contribuire a scatenare e mantenere l'infiammazione intestinale nella CD.

In linea con questa nuova conoscenza, è stata sviluppata la CDED - un trattamento dietetico che ha dimostrato un'efficacia comparabile all'EEN nel raggiungere la remissione senza corticosteroidi. La CDED combina la nutrizione enterale parziale (PEN) con alimenti selezionati con cura. A differenza dell'EEN, include cibo reale, rendendo più facile per i pazienti aderire al trattamento mantenendo uno stile di vita più normale. La ricerca dal 2014 ha dimostrato che la CDED può aiutare a ridurre l'infiammazione e mantenere la remissione nel tempo, sia nei bambini che negli adulti.

La CDED è stata sviluppata per essere adattabile tra paesi e culture, utilizzando alimenti semplici e internazionalmente accessibili, ma finora è stata principalmente applicata in popolazioni occidentali. Implementare un trattamento basato sulla dieta presenta sfide significative in diversi contesti culturali. Fattori come la disponibilità di cibo, le preferenze dei pazienti, le restrizioni dietetiche religiose, l'organizzazione dei servizi sanitari e le strutture sociali - ad esempio, il fatto che le scuole siano spesso responsabili della fornitura dei pasti per i bambini - significano che gli adattamenti dietetici sono frequentemente necessari affinché il trattamento sia fattibile, accettabile e sicuro nella pratica. Ad oggi, la ricerca pubblicata sulle esperienze con la CDED è stata condotta principalmente in paesi come Israele, Canada, USA e Argentina, oltre a diversi paesi europei tra cui Spagna, Irlanda, Svezia, Croazia e Polonia, con studi in corso in, tra gli altri, Francia e Paesi Bassi. Tutti questi studi confermano l'efficacia della dieta, e tra i circa 20 studi pubblicati, diversi riportano la necessità di adattamenti - principalmente legati alla disponibilità di prodotti di nutrizione enterale e alimenti non processati.

Scopo dello studio Lo scopo di questo studio è valutare se un adattamento clinico, culturale e sociale della CDED alle condizioni nordiche possa migliorare l'aderenza al trattamento dietetico tra i bambini con CD. È di fondamentale importanza che questo adattamento venga effettuato senza compromettere i principi antinfiammatori della dieta. Tale adattamento si prevede non solo migliorerà l'aderenza, ma ridurrà anche l'impatto negativo sulla qualità della vita e sul benessere sociale per i bambini e le famiglie sottoposti a trattamento dietetico. Con questa conoscenza, i bambini avrebbero l'opportunità di influenzare attivamente la loro salute non solo durante le riacutizzazioni della malattia, ma anche durante i periodi privi di sintomi. L'obiettivo generale di questo trattamento nutrizionale è migliorare la salute intestinale escludendo alimenti pro-infiammatori, senza restringere la dieta più del necessario.

L'obiettivo è che una versione fattibile e culturalmente adattata della CDED venga incorporata nelle linee guida svedesi e persino scandinave per il trattamento delle IBD, offrendo ai pazienti opzioni aggiuntive per la gestione basata sulla dieta. Questo approccio ha anche il potenziale di ridurre la dipendenza dai farmaci, diminuendo così il rischio di effetti collaterali e riducendo i costi sanitari complessivi.

Se la Nordic CDED si dimostra clinicamente equivalente alla versione originale, potrebbe servire come modello per come i trattamenti dietetici possano essere adattati a diversi contesti culturali e sociali. Ciò, a sua volta, potrebbe contribuire a migliorare l'aderenza e quindi una maggiore efficacia del trattamento per i bambini con CD anche in altre parti del mondo. I risultati di questo studio contribuiranno alla crescente base di prove per il trattamento dietetico nelle malattie infiammatorie intestinali e supporteranno lo sviluppo di strategie nutrizionali individualizzate e più sostenibili per questo gruppo di pazienti.

Descrizione del progetto Disegno dello studio: Studio clinico prospettico multicentrico che include controlli storici e controlli non trattati con dieta, utilizzando un approccio quantitativo.

Dimensione del campione: Questo studio è progettato come uno studio di non-inferiorità, assumendo nessuna vera differenza tra l'intervento standard e quello nuovo (cioè, il 70% di remissione/miglioramento in entrambi i gruppi), sono richiesti un totale di 60 pazienti (30 per gruppo) per garantire con una potenza del 90% che l'intervallo di confidenza al 95% per la differenza tra i gruppi escluda una differenza clinicamente significativa del 35% o più.

Sedi dello studio: Ospedale di Skaraborg Skövde, Dipartimento di Medicina Pediatrica, Ospedale Pediatrico Regina Silvia, Ospedale della Contea di North Älvsborg, Ospedale di Southern Älvsborg e Ospedale Universitario di Skåne.

Partecipanti: Bambini di età 6-18 anni con malattia di Crohn di nuova diagnosi da lieve a grave. Il reclutamento inizierà presso la clinica di gastroenterologia pediatrica dell'Ospedale di Skövde. Da giugno 2026, gli altri ospedali rimanenti saranno inclusi nello studio per supportare il reclutamento e raggiungere la dimensione del campione richiesta.

Gruppo di intervento: bambini (6-18 anni) con malattia di Crohn di nuova diagnosi da lieve a grave che sono candidati per il trattamento dietetico basato sulla decisione del medico curante del paziente.

Gruppo di controllo storico (1): Consiste di dati di studi precedentemente pubblicati in cui la CDED originale è stata utilizzata in gruppi di pazienti comparabili. Questi studi dovrebbero essere stati condotti con un disegno di studio simile, ad esempio, studi clinici prospettici che includono bambini con CD trattati con CDED, e dove la remissione clinica è stata utilizzata come misura di outcome primaria.

Gruppo di controllo (2): Pazienti con malattia di Crohn che non sono stati trattati con terapia dietetica e sono diagnosticati durante il periodo di reclutamento del progetto.

Protocollo di trattamento:

• Fase 0 (settimane 0-2): Nutrizione Enterale Esclusiva (solo dieta liquida)
• Fase 1 (settimane 3-8): Combina nutrizione enterale parziale (PEN) utilizzando una formula enterale con una selezione limitata di alimenti consentiti, escludendo alimenti processati, grassi animali, glutine, latticini e altri componenti pro-infiammatori o che alterano il microbiota.

La proporzione di PEN sarà determinata dal dietista di ricerca in base allo stato nutrizionale del paziente. In caso di malnutrizione acuta, definita come un BMI < -2 DS, o evidenza di decelerazione della crescita lineare indicativa di denutrizione cronica, il paziente inizierà la CDED con il 50% del suo fabbisogno energetico giornaliero fornito attraverso PEN. Pazienti con uno stato nutrizionale normale riceveranno il 25% del loro fabbisogno energetico giornaliero dalla PEN.

• Fase 2 (settimane 9-14): Reintroduzione graduale di ulteriori alimenti integrali e continua esclusione di specifici componenti dietetici dannosi.

La proporzione di PEN sarà ridotta del 25%; i pazienti che hanno iniziato la CDED con il 50% di PEN continueranno con il 25%, mentre quelli che hanno iniziato con il 25% di PEN interromperanno completamente la PEN.

• Fase 3 (settimane 15-20): Ulteriore liberalizzazione della dieta continuando a evitare alimenti identificati come dannosi per supportare la remissione a lungo termine e la salute intestinale. La PEN viene interrotta in questa fase in tutti i pazienti.

Formula Enterale (dieta liquida):

In linea con studi precedentemente pubblicati che utilizzano la CDED, il prodotto enterale dovrebbe avere determinate caratteristiche: 1.3-1.5kcal/mL, 35-40% grassi, 3,5-5g proteine/100mL e nessuna fibra. I prodotti possono includere maltodestrina, lecitina di soia e grasso del latte. Per fornire gusti e consistenze diverse verranno scelti 3 marchi differenti.

Nordic CDED La dieta include tre categorie: alimenti raccomandati, consentiti e non consentiti.

Alimenti raccomandati: Alimenti consumati quotidianamente per soddisfare le esigenze proteiche e aumentare l'assunzione di amido e pectina, supportando il microbiota intestinale.

Alimenti consentiti: Alimenti non processati necessari per garantire l'adeguatezza nutrizionale, inclusi alimenti ricchi di proteine, carboidrati e grassi, frutta, verdura, erbe, spezie e bevande.

Alimenti non consentiti: Principalmente alimenti ultra-processati, carni rosse e processate, grasso animale, fonti proteiche ad alto contenuto di taurina, glutine e proteine del grano, e additivi alimentari (es. maltodestrina, emulsionanti, dolcificanti artificiali, carragenina e solfiti). Frutta e verdura ad alto contenuto di semi, fibre insolubili o carboidrati che producono gas sono anche limitati.

Fallimento del trattamento: Mancato raggiungimento di PCDAI < 15 alla settimana 8 o qualsiasi cambiamento di trattamento avviato dal medico diverso dagli immunomodulatori (es. biologici o corticosteroidi).

Interruzione dello studio: In caso di complicazioni impreviste o reperti incidentali, i pazienti saranno indirizzati alle cure appropriate. L'interruzione del trattamento dietetico e il ritiro dallo studio saranno decisi congiuntamente dal medico, dal dietista e dall'infermiere.

Complicazioni: Diarrea e/o peggioramento del dolore addominale, sangue nelle feci, vomito, stitichezza (defecazione infrequente, defecazione dolorosa o entrambe).

Raccolta dei dati: I dati saranno raccolti dalle cartelle cliniche e dagli outcome riportati dai pazienti utilizzando questionari validati. Per i controlli senza trattamento nutrizionale, le informazioni saranno prese dal registro SWIBREG. Il sistema REDCap sarà utilizzato come modulo di segnalazione elettronico dei casi (eCRF).

Strumenti di misurazione:

• Clinici (Settimana 2, 8, 14, 24): Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)
• Antropometrici (Settimana 0, 8, 14, 24): Peso, altezza, BMI (Z-score)
• Biomarcatori (Settimana 0, 8, 14, 24): Proteina C-reattiva (CRP), Velocità di eritrosedimentazione (VES), Albumina (Alb), Calprotectina fecale (FC)
• Aderenza dietetica (Settimana 2, 8, 14, 24): Questionario di frequenza alimentare basato sul web, registro dietetico delle 24 ore e diari alimentari di 3 giorni.
• Qualità della vita (Settimana 0 e 24): IMPACT III

Strumenti di valutazione:

Questionario di frequenza alimentare (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q e TeenMeal-Q): Questionari interattivi basati sul web validati per valutare la qualità della dieta.

Questionario di aderenza MARS modificato: Un questionario sviluppato per valutare l'aderenza alla nutrizione enterale e alla dieta CDED.

Scala Likert a 5 punti: Un questionario sviluppato per valutare l'aderenza alla terapia dietetica.

IMPACT III: Un questionario valido e affidabile sviluppato per misurare la qualità della vita correlata alla salute nei bambini svedesi con malattia infiammatoria intestinale.

Valutazione dell'aderenza:

L'aderenza sarà valutata per protocollo utilizzando tre criteri:

1. Continuazione del trattamento: Pazienti che interrompono la dieta a causa di intolleranza o rifiuto saranno classificati come aventi scarsa aderenza.
2. Questionario MARS: L'aderenza sarà valutata utilizzando la Domanda 1 del questionario MARS modificato. Una risposta di "sempre" sarà definita come alta aderenza.
3. Valutazione clinica: L'aderenza sarà anche valutata dal medico e dal dietista attraverso domande dirette. Alla settimana 8, una risposta di "sempre" indicherà alta aderenza; alla settimana 14, "sempre" o "molto spesso" indicheranno alta aderenza.

L'alta aderenza richiede il soddisfacimento di tutti e tre i criteri. Qualsiasi altra risposta sarà classificata come scarsa aderenza.

Analisi dei dati e statistica I dati descrittivi saranno presentati come mediana (min-max) per variabili continue e come frequenza e percentuale per variabili categoriche.

I confronti tra il gruppo di intervento e i controlli storici saranno eseguiti utilizzando test a un campione (Kolmogorov-Smirnov o test dei ranghi con segno di Wilcoxon) per variabili numeriche, e test χ² o test esatto di Fisher per variabili categoriche. I cambiamenti nel tempo all'interno del gruppo di intervento saranno analizzati utilizzando il test di Friedman.

Un valore p ≤ 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Le analisi statistiche saranno condotte utilizzando IBM SPSS Statistics (versione 25.0).