Modifierad kontra standard CDED: Utvärdering av en nordisk anpassning av nutritiv terapi vid Crohns sjukdom hos barn (N-CDED)

Syftet med denna studie är att undersöka om en nordisk version av Crohns sjukdoms exklusionsdiet (Nordic CDED) är lika effektiv för att uppnå klinisk remission som den ursprungliga versionen av dieten (CDED), som utvecklades av Levin A et.al. 2019.

Det primära målet är att jämföra den kliniska effekten – i termer av remissionsfrekvenser – mellan Nordic CDED och resultat från studier där den ursprungliga CDED har använts i liknande patientgrupper med jämförbar metodologi.

Det sekundära målet är att utvärdera om en nordisk anpassning av CDED kan underlätta individualisering och förbättra följsamhet och livskvalitet hos pediatriska patienter med Crohns sjukdom.

Översikt över området Crohns sjukdom (CD) har ökat i prevalens över hela världen under de senaste decennierna, särskilt bland barn och unga. I Nordeuropa är prevalensen bland de högsta i världen, med cirka 0,13 % av befolkningen som lever med Crohns sjukdom. Denna sjukdom orsakar inte bara betydande personligt lidande och försämrad livskvalitet för drabbade individer, utan leder också till ökade sjukvårdskostnader. Dessutom har den en stor inverkan på patienters kostvanor, sociala liv och självbild. Forskningen har ännu inte fullständigt klargjort varför CD utvecklas, men det verkar involvera en komplex interaktion mellan genetiska faktorer, immunsystemet, tarmens mikrobiota och miljöpåverkan – med kost som spelar en allt viktigare roll.

På 1990-talet visades att exklusiv enteral nutrition (EEN), som består av 6–8 veckor på en flytande diet, kunde inducera remission hos patienter med lätt till måttligt aktiv CD. Medan den underliggande mekanismen för EEN fortfarande är okänd, har det föreslagits att den gynnsamt modulerar tarmens mikrobiom, tarmbarriärfunktionen och immuniteten. Hos barn med lätt till måttlig CD förblir EEN den första linjens behandling som rekommenderas av European Crohn's and Colitis Organization (ECCO), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) och de svenska nationella riktlinjerna. Därför förblir detta en vanlig första linjens behandling i den svenska sjukvården.

Emellertid kan EEN vara svår att upprätthålla på grund av problem som smaktrötthet, dålig smaklighet, illamående, uppblåsthet och den sociala och psykiska börda den lägger på patienten. Som ett resultat anses EEN inte vara lämplig för långsiktig hantering, och många familjer söker kostbehandlingar som tillåter barn att äta fast föda.

Under de senaste åren har framsteg inom grundläggande och klinisk forskning avsevärt utökat vår förståelse för hur kostfaktorer påverkar utvecklingen och progressionen av CD. Växande evidens indikerar att vissa kostkomponenter – särskilt ultraprocessade livsmedel – kan bidra till att utlösa och upprätthålla tarminflammation vid CD.

I linje med denna nya kunskap utvecklades CDED – en kostbehandling som har visat sig vara jämförbar effektiv med EEN för att uppnå kortikosteroidfri remission. CDED kombinerar partiell enteral nutrition (PEN) med noggrant utvalda livsmedel. Till skillnad från EEN inkluderar den riktig mat, vilket gör det lättare för patienter att följa behandlingen samtidigt som de upprätthåller en mer normal livsstil. Forskning sedan 2014 har visat att CDED kan hjälpa till att minska inflammation och upprätthålla remission över tid, både hos barn och vuxna.

CDED utvecklades för att vara anpassningsbar över länder och kulturer, med enkla och internationellt tillgängliga livsmedel, men har hittills främst tillämpats i västerländska populationer. Att implementera en kostbaserad behandling innebär betydande utmaningar i olika kulturella sammanhang. Faktorer som livsmedelstillgänglighet, patientpreferenser, religiösa kostrestriktioner, organisationen av sjukvårdstjänster och samhällsstrukturer – till exempel faktumet att skolor ofta är ansvariga för att tillhandahålla barns måltider – innebär att kostanpassningar ofta är nödvändiga för att behandlingen ska vara genomförbar, acceptabel och säker i praktiken. Hittills har publicerad forskning om erfarenheter med CDED främst utförts i länder som Israel, Kanada, USA och Argentina, samt flera europeiska länder inklusive Spanien, Irland, Sverige, Kroatien och Polen, med pågående studier bland annat i Frankrike och Nederländerna. Alla dessa studier bekräftar dietens effektivitet, och bland de cirka 20 publicerade studierna rapporterar flera behovet av anpassningar – främst relaterade till tillgängligheten av enterala näringsprodukter och oprocessade livsmedel.

Studiens syfte Syftet med denna studie är att utvärdera om en klinisk, kulturell och social anpassning av CDED till nordiska förhållanden kan förbättra följsamheten till kostbehandling bland barn med CD. Det är av yttersta vikt att denna anpassning genomförs utan att äventyra dietens antiinflammatoriska principer. En sådan anpassning förväntas inte bara förbättra följsamheten utan också minska den negativa inverkan på livskvalitet och socialt välbefinnande för barn och familjer som genomgår kostbehandling. Med denna kunskap skulle barn ha möjlighet att aktivt påverka sin hälsa inte bara under sjukdomsutbrott utan också under symptomfria perioder. Det övergripande målet med denna näringsbehandling är att förbättra tarmhälsan genom att utesluta proinflammatoriska livsmedel, utan att begränsa kosten mer än nödvändigt.

Målet är att en genomförbar, kulturellt anpassad version av CDED ska införlivas i svenska och även skandinaviska IBD-behandlingsriktlinjer, vilket ger patienter ytterligare alternativ för kostbaserad hantering. Detta tillvägagångssätt har också potential att minska beroendet av läkemedel, därigenom sänka risken för biverkningar och minska de totala sjukvårdskostnaderna.

Om Nordic CDED visar sig vara kliniskt ekvivalent med den ursprungliga versionen, skulle den kunna fungera som en modell för hur kostbehandlingar kan anpassas till olika kulturella och sociala sammanhang. Detta kan i sin tur bidra till förbättrad följsamhet och därmed större behandlingseffektivitet för barn med CD även i andra delar av världen. Resultaten från denna studie kommer att bidra till den växande evidensbasen för kostbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom och stödja utvecklingen av individualiserade och mer hållbara näringsstrategier för denna patientgrupp.

Projektbeskrivning Studiedesign: Multicenter, prospektiv klinisk studie inklusive historiska kontroller och icke-dietbehandlade kontroller, med en kvantitativ ansats.

Urvalsstorlek: Denna studie är utformad som en non-inferiority-studie, med antagande om ingen sann skillnad mellan standard- och ny intervention (dvs. 70 % remission/förbättring i båda grupperna), krävs totalt 60 patienter (30 per grupp) för att med 90 % styrka säkerställa att 95 % konfidensintervall för skillnaden mellan grupperna utesluter en kliniskt signifikant skillnad på 35 % eller mer.

Studieplatser: Skaraborgs sjukhus Skövde, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Norra Älvsborgs länssjukhus, Södra Älvsborgs sjukhus och Skånes universitetssjukhus.

Deltagare: Barn i åldern 6–18 år med nyinsjuknad lätt till svår Crohns sjukdom. Rekrytering kommer att inledas på pediatriska gastroenterologikliniken på Skövde sjukhus. Från juni 2026 kommer de övriga sjukhusen att inkluderas i studien för att stödja rekrytering och uppnå erforderlig urvalsstorlek.

Interventionsgrupp: barn (6–18 år) med nyinsjuknad lätt till svår Crohns sjukdom som är kandidater för kostbehandling baserat på beslutet av patientens behandlande läkare.

Historisk kontrollgrupp (1): Består av data från tidigare publicerade studier där den ursprungliga CDED har använts i jämförbara patientgrupper. Dessa studier bör ha genomförts med liknande studiedesign, t.ex. prospektiva kliniska studier inklusive barn med CD behandlade med CDED, och där klinisk remission användes som primärt utfallsmått.

Kontrollgrupp (2): Patienter med Crohns sjukdom som inte behandlades med kostterapi och diagnosticeras under projektets rekryteringsperiod.

Behandlingsprotokoll:

• Fas 0 (vecka 0–2): Exklusiv enteral nutrition (endast flytande diet)
• Fas 1 (vecka 3–8): Kombinerar partiell enteral nutrition (PEN) med enteral formel och ett begränsat urval av tillåtna livsmedel, medan processade livsmedel, animaliska fetter, gluten, mejeriprodukter och andra proinflammatoriska eller mikrobiota-störande komponenter utesluts.

Andelen PEN kommer att bestämmas av forskningsdietisten baserat på patientens näringstillstånd. Vid akut undernäring, definierad som BMI < -2 SD, eller tecken på linjär tillväxtavmattning som indikerar kronisk undernäring, kommer patienten att inleda CDED med 50 % av sitt dagliga energibehov tillhandahållet genom PEN. Patienter med normalt näringstillstånd kommer att få 25 % av sitt dagliga energibehov från PEN.

• Fas 2 (vecka 9–14): Gradvis återinförande av ytterligare hela livsmedel och fortsatt uteslutning av specifika skadliga kostkomponenter.

Andelen PEN kommer att minskas med 25 %; patienter som inledde CDED med 50 % PEN kommer att fortsätta med 25 %, medan de som började med 25 % PEN kommer att avsluta PEN helt.

• Fas 3 (vecka 15–20): Ytterligare liberalisering av kosten samtidigt som man fortsätter att undvika identifierade skadliga livsmedel för att stödja långsiktig remission och tarmhälsa. PEN avslutas i detta skede hos alla patienter.

Enteral formel (flytande diet):

I enlighet med tidigare publicerade studier som använt CDED, ska den enterala produkten ha vissa egenskaper: 1,3–1,5 kcal/mL, 35–40 % fett, 3,5–5 g protein/100 mL och ingen fibrer. Produkterna kan inkludera maltodextrin, sojalecitin och mjölkfett. För att erbjuda olika smaker och konsistenser kommer 3 olika märken att väljas.

Nordic CDED Dieten inkluderar tre kategorier: rekommenderade, tillåtna och icke tillåtna livsmedel.

Rekommenderade livsmedel: Livsmedel som konsumeras dagligen för att möta proteinbehov och öka intaget av stärkelse och pektin, vilket stödjer tarmens mikrobiota.

Tillåtna livsmedel: Oprocessade livsmedel som krävs för att säkerställa näringsmässig adekvathet, inklusive protein-, kolhydrat- och fettrika livsmedel, frukter, grönsaker, örter, kryddor och drycker.

Icke tillåtna livsmedel: Främst ultraprocessade livsmedel, rött och processerat kött, animaliskt fett, proteinkällor med högt taurininnehåll, gluten och veteprotein, samt livsmedelstillsatser (t.ex. maltodextrin, emulgatorer, artificiella sötningsmedel, karragenan och sulfiter). Frukter och grönsaker med högt fröinnehåll, olösliga fibrer eller gasproducerande kolhydrater är också begränsade.

Behandlingsmisslyckande: Misslyckande att uppnå PCDAI < 15 vid vecka 8 eller någon läkarinitierad behandlingsförändring annat än immunmodulerande läkemedel (t.ex. biologiska läkemedel eller kortikosteroider).

Studieavbrott: Vid oväntade komplikationer eller tillfälliga fyrelser kommer patienter att hänvisas för lämplig vård. Avbrott av kostbehandling och studieuttag kommer att beslutas gemensamt av läkare, dietist och sjuksköterska.

Komplikationer: Diarré eller/och försämring av buksmärta, blod i avföring, kräkningar, förstoppning (sällan avföring, smärtsam avföring eller båda).

Datainsamling: Data kommer att samlas in från journaler och patientrapporterade utfall med validerade frågeformulär. För kontrollerna utan näringsbehandling kommer informationen att hämtas från SWIBREG-registret. REDCap-systemet kommer att användas som elektroniskt Case Report Form (eCRF).

Mätinstrument:

• Kliniskt (vecka 2, 8, 14, 24): Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)
• Antropometriskt (vecka 0, 8, 14, 24): Vikt, längd, BMI (Z-poäng)
• Biomarkörer (vecka 0, 8, 14, 24): C-reaktivt protein (CRP), blodkroppssänkningsreaktion (ESR), albumin (Alb), fekal kalprotectin (FC)
• Kostföljsamhet (vecka 2, 8, 14, 24): Webbaserat frekvensformulär för livsmedel, 24-timmars kostregister och 3-dagars kostdagböcker.
• Livskvalitet (vecka 0 och 24): IMPACT III

Utvärderingsverktyg:

Frekvensformulär för livsmedel (SchoolMeal-Q, JuniorMeal-Q och TeenMeal-Q): Validerade interaktiva webbaserade frågeformulär för att bedöma kostkvalitet.

Modifierad MARS-följsamhetsformulär: Ett frågeformulär utvecklat för att utvärdera följsamhet till enteral nutrition och CDED-diet.

5-punkts Likert-skala: Ett frågeformulär utvecklat för att utvärdera följsamhet till dietterapi.

IMPACT III: Ett giltigt och tillförlitligt frågeformulär utvecklat för att mäta hälsorelaterad livskvalitet hos svenska barn med inflammatorisk tarmsjukdom.

Bedömning av följsamhet:

Följsamhet kommer att bedömas per protokoll med tre kriterier:

1. Behandlingsfortsättning: Patienter som avbryter dieten på grund av intolerans eller vägran kommer att klassificeras som dålig följsamhet.
2. MARS-formulär: Följsamhet kommer att bedömas med fråga 1 i det modifierade MARS-formuläret. Ett svar på "alltid" kommer att definieras som hög följsamhet.
3. Klinisk bedömning: Följsamhet kommer också att utvärderas av läkare och dietist genom direkt frågeställning. Vid vecka 8 kommer ett svar på "alltid" att indikera hög följsamhet; vid vecka 14 kommer "alltid" eller "väldigt ofta" att indikera hög följsamhet.

Hög följsamhet kräver uppfyllelse av alla tre kriterier. Alla andra svar kommer att klassificeras som dålig följsamhet.

Dataanalys och statistik Deskriptiva data kommer att presenteras som median (min-max) för kontinuerliga variabler och som frekvens och procent för kategoriska variabler.

Jämförelser mellan interventionsgruppen och historiska kontroller kommer att utföras med en-provstest (Kolmogorov-Smirnov eller Wilcoxon signed-rank test) för numeriska variabler, och χ² eller Fishers exakta test för kategoriska variabler. Förändringar över tid inom interventionsgruppen kommer att analyseras med Friedmans test.

Ett p-värde ≤ 0,05 kommer att anses statistiskt signifikant. Statistiska analyser kommer att utföras med IBM SPSS Statistics (version 25.0).