一项关于钇[90Y]微球注射联合靶向免疫疗法治疗肝细胞癌的研究

纳入标准：

1. 自愿参加本研究，签署知情同意书（ICF），能够遵守本方案规定的诊断、治疗、观察、随访及相关程序，依从性良好的患者。
2. 年龄≥18岁且≤75岁，不限性别。
3. 经病理组织学/细胞学确诊为HCC，或符合国家卫生健康委员会颁布的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》的临床诊断标准。
4. 根据研究者判断或临床实践指南，不适合手术（包括肝切除术和肝移植）或消融治疗，或拒绝手术或消融治疗的患者。
5. 中国肝癌临床分期（CNLC）：Ib-IIIa期。 Vp4门静脉癌栓侵犯将被排除，若合并Vp1-3门静脉癌栓，癌栓必须位于目标肿瘤区域的同侧肝叶。
6. 根据RECIST v1.1和mRECIST标准，至少具有1个可测量病灶的患者。
7. 经钇[90Y]微球注射液选择性内放射治疗和剂量评估委员会评估，适合进行SIRT治疗的患者。
8. 对于钇[90Y]微球注射液、卡瑞利珠单抗和阿帕替尼，产品说明书和临床实践指南中无使用禁忌。 适合cTACE治疗，临床实践指南中无使用禁忌，预计在研究期间24周内可为局限性肝脏病灶使用最多4次cTACE治疗，且预计单个病灶接受1-2次cTACE治疗的患者。
9. ECOG PS评分：0-1分。
10. Child-Pugh肝功能分级：A级或B级且≤7分。
11. 预期寿命≥3个月。

12. 若受试者存在HBV或HCV感染，必须满足以下标准：

    i. HBV感染受试者（HBsAg和/或HBV-DNA阳性）：应在首次研究治疗前至少7天开始接受国家乙肝临床指南推荐的4种药物之一（富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦艾米酚和恩替卡韦）的抗病毒治疗，以实现HBV-DNA < 2000 IU/mL 或 < 104 拷贝/mL。 必须在整个研究期间接受规范抗病毒治疗。

    ii. 若HCV-Ab阳性，血液HCV RNA必须为阴性。

13. 器官和骨髓功能基本正常的患者：

    i. 血液学（实验室检查前7天内不允许进行任何血液成分或细胞生长因子等纠正治疗）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 × 109/L；血小板计数（PLT）≥ 75 × 109/L；血红蛋白（HGB）≥ 90 g/L。

    ii. 肝功能（实验室检查前7天内不允许输注人白蛋白或血浆）：血清总胆红素（TBIL）≤ 2 × 正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5 × ULN，碱性磷酸酶（ALP）≤ 5 × ULN；血清白蛋白 ≥ 30 g/L。

    iii. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤ 1.5 × ULN，或肌酐清除率计算值（CrCI，根据Cockcroft-Gault公式估算）≥ 50 mL/min。 尿常规结果显示尿蛋白 < 2+（若尿蛋白 ≥ 2+，应进行24小时尿蛋白定量检测，且24小时尿蛋白定量 < 1.0 g的患者可入组）。

    iv. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.8，或凝血酶原时间（PT）超出正常对照范围 ≤ 4秒。

14. 有生育能力的患者应从签署ICF起至最后一次研究治疗后至少3个月内采取有效的避孕措施。

排除标准：

1. 经病理组织学或细胞学确诊为胆管癌、混合型肝细胞-胆管癌、肉瘤样肝细胞癌和纤维板层型肝细胞癌。
2. 侵袭性HCC，即影像学显示微小结节或小肿瘤结节在某一肝叶或整个肝脏弥漫性分布。
3. 基于肝脏体积，肿瘤负荷相对较大（>50%）。
4. 存在肝静脉或下腔静脉癌栓，或累及肠系膜上静脉或更远端。
5. 5年内或同时患有HCC以外的其他恶性肿瘤的患者。 但已治愈的局限性肿瘤患者，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌和乳腺原位癌可入组。
6. 肝切除术前已使用过介入和靶向免疫治疗等转化治疗，包括功能性残余肝体积转化（使用ALPPS或PVE）和肿瘤转化治疗。
7. 既往接受过针对HCC的系统性抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物、全身化疗和免疫治疗（免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物[ADC]、免疫细胞、溶瘤病毒和肿瘤疫苗等）。
8. 随机化前7天内使用过具有抗肝癌适应症的中成药和现代中药制剂。
9. 既往对肝脏病灶进行过局部治疗，包括TACE、经动脉栓塞（TAE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗，或目标肝脏病灶的消融、溶瘤病毒注射、内/外放射治疗。 若为根治性切除术后辅助治疗，仅接受过一次TACE的患者可入组。
10. 既往接受过实体器官（如肝移植）或异基因干细胞移植（仅接受过角膜移植的患者除外）。
11. 随机化前因任何原因导致的胆道梗阻未解除的患者。
12. 随机化前存在失代偿性肝硬化及严重肝功能损害（Child-Pugh C级），包括严重黄疸、肝性脑病、肝肾综合征或难治性腹水（即具有临床症状的中度或重度腹水，需治疗性穿刺、引流或Child-Pugh腹水评分 > 2）。
13. 随机化前存在需要穿刺引流的临床症状性胸腔积液和心包积液。 但入组前2周内已接受穿刺引流，且影像学仅显示少量积液、无临床症状的患者可入组。
14. 有II级或以上碘造影剂过敏史，或因任何原因无法进行增强肝脏CT扫描。
15. 随机化前无法吞咽药物、患有吸收不良综合征、不完全性胃肠道梗阻或任何严重影响甲磺酸阿帕替尼胃肠道吸收的状况。
16. 有活动性肺结核病史。 对于疑似活动性肺结核的受试者，应结合胸部影像、痰液、临床症状和体征进行明确诊断。
17. 患有先天性或获得性免疫缺陷（如HIV感染）、活动性梅毒，或乙型肝炎与丙型肝炎合并感染的患者。

18. 随机化前患有具有临床意义的心脑血管疾病：

    i. 经最佳降压治疗后仍无法控制的高血压（收缩压 > 150 mmHg 和/或 舒张压 > 100 mmHg），且有高血压危象或高血压脑病既往史。

    ii. 随机化前6个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑梗死、脑出血或任何其他重大心脑血管意外病史。

    iii. 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为2级或以上的充血性心力衰竭：左心室射血分数（LVEF）< 50%。

    iv. 严重的心律或传导异常，包括需要治疗的上位性或室性心律失常，QTcF值 ≥ 450 ms（男性）/ ≥ 470 ms（女性），或二度或三度房室传导阻滞。

    v. 有心肌炎病史或相关检查提示活动性心肌炎。 vi. 经研究者评估无法耐受其他检查的心脏病患者。

19. 有间质性肺炎或间质性肺病史，或既往有需要皮质类固醇治疗的间质性肺炎或间质性肺病史，或其他可能干扰免疫/SIRT相关肺毒性判断和治疗的肺纤维化、机化性肺炎。
20. 有严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗；随机化前10天内接受过或正在接受常规剂量的非甾体抗炎药（如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬和萘普生）、抗血小板药物（如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫和西洛他唑）或抗凝药物（如华法林和低分子肝素）的患者。
21. 随机化前30天内参加过其他临床研究并使用过研究药物或器械的受试者。
22. 随机化前1年内需要全身治疗（如使用疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病患者，或有复发可能的自身免疫性疾病史。 接受替代治疗（如甲状腺功能减退症使用甲状腺激素替代治疗、仅需胰岛素替代治疗的1型糖尿病，或肾上腺或垂体功能不全使用生理性皮质类固醇替代治疗）的患者可入组。

23. 存在出血风险的受试者，如下：

    i. 随机化前6个月内有胃肠道出血史或有明显胃肠道出血倾向，如门脉高压导致的食管或胃静脉曲张出血、局部活动性消化性溃疡或持续粪隐血阳性。

    ii. 随机化前3个月内发生过任何危及生命的出血事件，包括需要输血、手术或局部治疗以及持续药物治疗的事件。

    iii. 随机化前28天内需要介入治疗的食管或胃静脉曲张受试者。

    iv. 经研究者判断存在高出血风险的未治疗或治疗不彻底的食管或胃底静脉曲张。

24. 随机化前6个月内发生腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿。
25. 随机化前6个月内存在肠梗阻和/或具有胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与原有疾病相关的不完全性梗阻或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲的患者。
26. 随机化前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史（植入式静脉输液港或导管相关性血栓、浅表静脉血栓除外）。
27. 随机化前28天内接受过大手术或严重创伤（且经研究者判断无法参加研究）；随机化前存在严重未愈合伤口、活动性溃疡或未处理的骨折。
28. 随机化前28天内接种过减毒活疫苗或接受过相关治疗。
29. 随机化前7天内使用过强效CYP3A4诱导剂或强效CYP3A4抑制剂。
30. 随机化前14天内使用过免疫抑制剂或用于免疫抑制的全身性皮质类固醇治疗，不包括局部使用皮质类固醇或全身应用低剂量泼尼松（不超过10 mg/天）或等效剂量的其他皮质类固醇。
31. 随机化前14天内接受过具有免疫调节作用的药物，包括全身使用胸腺肽α1、干扰素和白介素-II。
32. 妊娠或哺乳期妇女，或研究期间需要继续哺乳的妇女。
33. 经研究者判断存在任何其他严重疾病、代谢紊乱或实验室检查异常，不适合使用研究药物治疗、会影响研究结果解释或使患者处于高风险。