Tutkimus yttriumin [90Y] mikrosfääri-injektion ja kohdennetun immunoterapian yhdistelmästä HCC:n hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, jotka osallistuvat vapaaehtoisesti tähän tutkimukseen, allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) ja pystyvät noudattamaan tässä protokollassa määriteltyjä diagnoosia, hoitoa, tarkkailua, seurantakäyntejä ja niihin liittyviä menettelyjä hyvällä noudattamisella.
2. Potilaat, jotka ovat ikäisiä ≥ 18 ja ≤ 75, sukupuolesta riippumatta.
3. Patologisen histologian/sytologian vahvistama HCC tai kansallisen terveyskomission laatiman Primaarisen maksasyövän diagnoosi- ja hoitosuosituksen (2024 painos) kliinisiä diagnostisia kriteerejä täyttävä potilas.
4. Potilaat, jotka tutkijan arvion tai kliinisten käytäntöjen ohjeiden perusteella eivät sovellu leikkaushoitoon (mukaan lukien maksan resektio ja maksansiirto) tai ablatiiviseen hoitoon, tai kieltäytyvät leikkaus- tai ablatiivishoidosta.
5. Kiinan maksasyövän kliininen vaiheilu (CNLC): Ib-IIIa. Vp4-porttilaskon syöpäveritulppainvaasio jätetään pois; jos yhdistettynä Vp1-3-porttilaskon syöpäveritulppaan, veritulpan on oltava kohdetun kasvainalueen samalla maksalohkolla.
6. Potilaat, joilla on vähintään yksi mitattava leesio RECIST v1.1- ja mRECIST-kriteerien mukaisesti.
7. Potilaat, jotka Yttrium [90Y] Microsphere Injection Selective Internal Radiation Therapy and Dose Evaluation Committee on arvioinut soveltuviksi SIRT-hoitoon.
8. Yttrium [90Y] mikrohelmipistokselle, camrelizumabille ja apatinibille ei ole käyttökontraindikaatioita tuoteohjeissa ja kliinisissä käytäntöohjeissa. Potilaat, jotka soveltuvat cTACE-hoitoon, joilla ei ole käyttökontraindikaatioita kliinisissä käytäntöohjeissa, joilta odotetaan pystyvän käyttämään jopa 4 cTACE-hoitoa paikallisille maksaleesioille 24 viikon aikana tutkimusjakson aikana, ja joilta odotetaan saavan 1-2 cTACE-hoitoa yksittäiselle leesiolle.
9. ECOG PS -pistemäärä: 0-1.
10. Child-Pugh maksatoiminnan luokitus: luokka A tai luokka B, jossa ≤7 pistettä.
11. Ennustettu elinikä ≥3 kuukautta.

12. Jos koehenkilöllä on HBV- tai HCV-tartunta, seuraavien kriteerien on täytyttävä:

    i. HBV-tartunnan saaneet koehenkilöt (HBsAg- ja/tai HBV-DNA-positiiviset): Koehenkilöiden tulee saada antiviralista hoitoa yhdellä kansallisten hepatiitti B -kliinisten ohjeiden suosittelemista 4 lääkkeestä (tenofovir disoprokseilifumaraatti, tenofovir alafenamidifumaraatti, tenofovir amibufenamidi ja entekaviiri) vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa saavuttaakseen HBV-DNA < 2000 IU/mL tai < 104 kopiota/mL. Standardisoitua antiviralista hoitoa on saatava koko tutkimuksen ajan.

    ii. Jos HCV-Ab on positiivinen, veren HCV RNA:n on oltava negatiivinen.

13. Potilaat, joilla on perusnormaalit elinten ja luuytimen toiminnot:

    i. Hematologia (korjaavaa hoitoa, kuten minkään verikomponentin tai kasvutekijöiden antamista, ei ole sallittu 7 päivää ennen laboratoriotutkimuksia): Neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L; hemoglobiini (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Maksan toiminta (ihmisalbumiinia tai plasman siirtoa ei ole sallittu 7 päivää ennen laboratoriotutkimuksia): Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2 × yläraja (ULN); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 5 × ULN, alkaliinen fosfataasi (ALP) ≤ 5 × ULN; seerumin albumiini ≥ 30 g/L.

    iii. Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistus (CrCI, arvioitu Cockcroft-Gault-kaavan mukaan) ≥ 50 mL/min. Virtsan analyysin tulosten on osoitettava, että virtsaproteiini on < 2+ (jos virtsaproteiini on ≥ 2+, 24 tunnin virtsaproteiinin määritys tulisi suorittaa, ja potilaat voidaan ottaa mukaan, jos 24 tunnin virtsaproteiinimäärä on < 1,0 g).

    iv. Hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,8 tai protrombiiniaika (PT) ylittää normaalin kontrollin alueen ≤ 4 sekuntia.

14. Lisääntymiskykyiset potilaat tulee käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja ICF:n allekirjoittamisesta vähintään 3 kuukauteen viimeisen tutkimushoidon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Patologisen histologian tai sytologian vahvistama sappitiehyen syöpä, yhdistetty hepatosellulaarinen-sappitiehyen syöpä, sarkoomaattinen hepatosellulaarinen karsinooma ja fibrolamellaarinen hepatosellulaarinen karsinooma.
2. Invasiivinen HCC, eli kuvantaminen osoittaa, että mikroskooppiset tai pienet syöpäsolmukkeet ovat levinneet tietylle maksalohkolle tai koko maksaan.
3. Maksan tilavuuteen perustuen suhteellisen suuri syöpäkuorma (>50 %).
4. Maksalaskon tai alaonttolaskon syöpäveritulpan läsnäolo tai yläsuolilaskon tai kaukaisemman osan osallistuminen.
5. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia HCC:n lisäksi viimeisen 5 vuoden aikana tai samanaikaisesti. Kuitenkin parannettujen paikallisten kasvainten, kuten ihon basalisolukarsinooman, ihon levyepiteelikarsinooman, pinnallisen virtsarakon syövän, eturauhassyövän paikallaan, kohdunkaulan syövän paikallaan ja rintasyövän paikallaan, potilaat voidaan ottaa mukaan.
6. Maksan resektion ennen käytettyjä konversiohoitoja, kuten interventio- ja kohdennettua immunoterapiaa, mukaan lukien toiminnallisen jäljellä olevan maksatilavuuden muuntaminen (käyttäen ALPPS:ia tai PVE:ä) ja onkologinen konversiohoito.
7. Aikaisempi systemaattinen vastasyöpähoidon antaminen HCC:lle, mukaan lukien molekyylikohteiset lääkkeet, systemaattinen kemoterapia ja immunoterapia (immunologisen tarkistuspisteen estäjät, vasta-aine-lääke konjugaatti [ADC], immuunisolut, onkolyyttiset virukset ja syöpärokotteet jne.).
8. Kiinalaisten patenttilääkkeiden ja modernien kiinalaisten lääkkeiden valmisteiden käyttö maksasyövän indikaatioilla 7 päivää ennen satunnaistamista.
9. Aikaisempi paikallinen hoito maksaleesioille, mukaan lukien TACE, transarteriaalinen embolisaatio (TAE), maksalaskoinfuusio kemoterapia (HAIC), sädehoito tai kohde maksaleesioiden ablatoiminen, onkolyyttisten virusten pistos ja sisäinen/ulkoinen sädehoito. Radikaalin resektion jälkeisen adjuvanttihoidon tapauksessa potilaat, jotka ovat saaneet vain yhden TACE-hoidon, voidaan ottaa mukaan.
10. Aikaisempi kiinteän elimen (kuten maksansiirto) tai allogeeninen kantasolusiirto (paitsi potilaat, jotka ovat saaneet vain sarveiskalvonsiirron).
11. Potilaat, joilla on sappitietukos mistä tahansa syystä, joka ei ole ratkaistu ennen satunnaistamista.
12. Potilaat, joilla on dekompensoitu maksakirroosi ja vakava maksatoiminnan heikentyminen (Child-Pugh luokka C) ennen satunnaistamista, mukaan lukien vakava keltatauti, maksa-encefalopatia, maksa-munuaissyndrooma tai refraktaarinen askites (eli kliinisesti oireileva kohtalainen tai vakava askites, joka vaatii terapeuttista punktointia, dreeniä tai Child-Pugh askites-pistemäärä > 2).
13. Potilaat, joilla on kliinisesti oireilevaa pleura- tai perikardianestettä, joka vaatii punktointia ja dreeniä ennen satunnaistamista. Kuitenkin potilaat, jotka ovat saaneet punktoinnin ja dreenauksen 2 viikkoa ennen osallistumista ja joilla kuvantamisessa näkyy vain pieni määrä nestettä ilman kliinisiä oireita, voidaan ottaa mukaan.
14. Jodikontrastiaineen allergian historia asteella II tai korkeampi, tai kyvyttömyys tehdä kontrastoitua maksan CT-kuvausta mistä tahansa syystä.
15. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään lääkettä, joilla on imeytymisoireyhtymä, epätäydellinen suoliston tukos tai mikä tahansa tila, joka vaikuttaa merkittävästi apatinibimesilaatin imeytymiseen suolistosta ennen satunnaistamista.
16. Aktiivisen keuhkotuberkuloosin historia. Koehenkilöille, joilla epäillään aktiivista keuhkotuberkuloosia, lopullinen diagnoosi tulisi tehdä yhdistämällä rintakehän kuvantaminen, räkä, kliiniset oireet ja löydökset.
17. Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos (kuten HIV-tartunta), aktiivinen syfilis tai hepatiitti B:n ja C:n yhteistartunta.

18. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia ennen satunnaistamista:

    i. Hallitsematon verenpaineen kohotus (systolinen verenpaine > 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg) optimaalisen verenpainelääkityksen jälkeen, aiempi historia hypertonisesta kriisistä tai hypertonisesta enkefalopatiasta.

    ii. Sydäninfarktin, epävakaan angina pectoriksen, aivoinfarktin, aivoverenvuodon tai minkä tahansa muun suuren sydän- tai verisuonionnettomuuden historia 6 kuukautta ennen satunnaistamista.

    iii. New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokittelema 2. asteen tai korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.

    iv. Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, mukaan lukien supraventrikulaariset tai ventrikulaariset rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa, QTcF-arvo ≥ 450 ms (miehillä)/≥ 470 ms (naisilla) tai toisen asteen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen blokki.

    v. Myokardiitin historia tai liittyvät tutkimukset viittaavat aktiiviseen myokardiittiin. vi. Sydäntautia sairastavat koehenkilöt, jotka tutkijan arvion mukaan eivät kestä muita testejä.

19. Potilaat, joilla on interstitiaalisen keuhkokuumeen tai interstitiaalisen keuhkosairauden historia, tai aiempi historia interstitiaalisen keuhkokuumeesta tai interstitiaalisen keuhkosairaudesta, joka on vaatinut kortikosteroidihoidon, tai muita keuhkofibrooseja ja organisoivia keuhkokuumeita, jotka voivat häiritä immuni-/SIRT-liittyvän keuhkomyrkytyksen arviointia ja hoitoa.
20. Potilaat, joilla on vakava verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö, tai jotka saavat trombolyyttistä hoitoa; potilaat, jotka ovat saaneet tai saavat tavanomaisia annoksia ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (kuten aspiriinia, indometasiinia, ibuprofeenia ja naprokseenia), verihiutaleiden estolääkkeitä (kuten klopidogreelia, tiklopidiinia, dipyridamolia ja silostatsolia) tai antikoagulantteja (kuten varfariinia ja matalan molekyylipainon hepariinia) 10 päivää ennen satunnaistamista.
21. Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin ja käyttäneet tutkittavaa lääkettä tai laitetta 30 päivää ennen satunnaistamista.
22. Potilaat, joilla on aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systemaattista hoitoa (kuten tautimuuntavien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosupressiivisten aineiden käyttöä) 1 vuoden kuluessa ennen satunnaistamista tai autoimmuunisairauksien historia, jotka voivat uusiutua. Potilaat, jotka saavat korvaushoitoa (kuten kilpirauhashormonin korvaushoitoa kilpirauhasen vajaatoiminnalle, tyypin 1 diabetesta, joka vaatii vain insuliinin korvaushoitoa, tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalla), voidaan ottaa mukaan.

23. Verenvuotovaarassa olevat koehenkilöt seuraavasti:

    i. Koehenkilöt, joilla on ruuansulatuskanavan verenvuodon historia tai merkittävä ruuansulatuskanavan verenvuototaipumus 6 kuukautta ennen satunnaistamista, kuten portaali hypertensioon aiheutuneet ruokatorven tai mahalaukun varikositeiden vuoto, paikallinen aktiivinen haavauma tai jatkuva ulosten okkultti veren positiivisuus.

    ii. Mikä tahansa hengenvaarallinen verenvuototapahtuma 3 kuukautta ennen satunnaistamista, mukaan lukien tapahtumat, jotka vaativat verensiirtoa, leikkausta tai paikallista hoitoa ja jatkuvaa lääkehoitoa.

    iii. Koehenkilöt, joilla on ruokatorven tai mahalaukun varikositeet, jotka vaativat interventiohoitoa 28 päivää ennen satunnaistamista.

    iv. Hoitamattomat tai epätäydellisesti hoidetut ruokatorven tai mahalaukun pohjan varikositeet, jotka tutkijan arvion mukaan ovat korkeassa verenvuotovaarassa.

24. Vatsafisteli, ruuansulatuskanavan perforaatio tai vatsaontelon absessi 6 kuukautta ennen satunnaistamista.
25. Potilaat, joilla on suoliston tukos ja/tai kliiniset merkit tai oireet suoliston tukoksesta 6 kuukautta ennen satunnaistamista, mukaan lukien epätäydellinen tukos, joka liittyy ennalta oleviin sairauksiin tai vaatii rutiininomaista parenteraalista nesteytystä, parenteraalista ravitsemusta tai putkiruokintaa.
26. Syvän laskon tromboosin, keuhkoembolian tai minkä tahansa muun vakavan tromboembolian historia 3 kuukautta ennen satunnaistamista (paitsi istutettavan laskopistoksen tai katetriin liittyvä tromboosi tai pinnallisen laskon tromboosi).
27. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai vakava vamma 28 päivää ennen satunnaistamista (ja jotka eivät tutkijan arvion mukaan voi osallistua tutkimukseen); potilaat, joilla on vakava paranematon haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton murtuma ennen satunnaistamista.
28. Potilaat, jotka ovat saaneet elävää heikennettyä rokotetta tai hoitoa 28 päivää ennen satunnaistamista.
29. Vahvojen CYP3A4-induktoreiden tai vahvojen CYP3A4-estäjien käyttö 7 päivää ennen satunnaistamista.
30. Immunosupressiivisten aineiden tai systemaattisten kortikosteroidien käyttö immunosupression saavuttamiseksi 14 päivää ennen satunnaistamista, paitsi paikalliset kortikosteroidit tai systemaattinen alhaisen annoksen prednisolonin (enintään 10 mg/päivä) käyttö tai vastaavat annokset muita kortikosteroidilääkkeitä.
31. Potilaat, jotka ovat saaneet immunomodulaatorisia vaikutuksia omaavia lääkkeitä 14 päivää ennen satunnaistamista, mukaan lukien systemaattinen tymosiini-α1:n, interferonin ja interleukiini-II:n käyttö.
32. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai naiset, joiden on jatkettava imetystä tutkimuksen aikana.
33. Mikä tahansa muu vakava sairaus, aineenvaihdunnan häiriö tai laboratoriotutkimusten poikkeavuus, joka ei sovellu tutkittavan lääkkeen hoitoon, vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai asettaa potilaan korkeaan riskiin tutkijan arvion mukaan.