Um Estudo da Injeção de Microesferas de Ítrio [90Y] em Combinação com Imunoterapia Dirigida no Tratamento de HCC

Critérios de Inclusão:

1. Doentes que participam voluntariamente neste estudo, assinam o formulário de consentimento informado (FCI) e são capazes de cumprir com o diagnóstico, tratamento, observação, consulta de seguimento e procedimentos relacionados especificados neste protocolo, com boa adesão.
2. Doentes com idade ≥ 18 e ≤ 75 anos, independentemente do género.
3. CHC confirmado por histologia patológica/citologia, ou que cumpra os critérios de diagnóstico clínico nas Diretrizes para Diagnóstico e Tratamento do Cancro Primário do Fígado (Edição 2024) estabelecidas pela Comissão Nacional de Saúde.
4. Doentes que não são adequados para cirurgia (incluindo hepatectomia e transplante hepático) ou tratamento por ablação com base no julgamento do investigador ou diretrizes de prática clínica, ou que recusam cirurgia ou tratamento por ablação.
5. Estadiamento Clínico do Cancro do Fígado na China (CNLC): Ib-IIIa. A invasão de trombo tumoral da veia porta Vp4 será excluída; se combinado com trombo tumoral da veia porta Vp1-3, o trombo tumoral deve estar localizado no mesmo lobo hepático que a área tumoral alvo.
6. Doentes com pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 e mRECIST.
7. Doentes que foram avaliados pelo Comité de Terapia de Radiação Interna Seletiva e Avaliação de Dose com Injeção de Microesferas de Ítrio [90Y] como adequados para tratamento SIRT.
8. Para a injeção de microesferas de ítrio [90Y], camrelizumabe e apatinibe, não existem contraindicações de uso nas instruções do produto e diretrizes de prática clínica. Doentes que são adequados para tratamento cTACE, não têm contraindicações de uso nas diretrizes de prática clínica, espera-se que possam usar até 4 tratamentos cTACE para lesões hepáticas localizadas dentro de 24 semanas durante o período do estudo, e espera-se que recebam 1-2 tratamentos cTACE para uma única lesão.
9. Pontuação ECOG PS: 0-1.
10. Classificação da função hepática de Child-Pugh: Classe A ou Classe B com ≤7 pontos.
11. Expectativa de vida ≥3 meses.

12. Se o sujeito tiver infeção por VHB ou VHC, devem ser cumpridos os seguintes critérios:

    i. Sujeitos com infeção por VHB (HBsAg e/ou ADN-VHB positivos): Os sujeitos devem receber tratamento antiviral com um dos 4 fármacos recomendados pelas diretrizes clínicas nacionais para hepatite B (fumarato de tenofovir disoproxil, fumarato de tenofovir alafenamida, amibufenamida de tenofovir e entecavir) durante pelo menos 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo para alcançar ADN-VHB < 2000 UI/mL ou < 10⁴ cópias/mL. O tratamento antiviral padronizado deve ser recebido durante todo o estudo.

    ii. Se o Ac-VHC for positivo, o ARN-VHC no sangue deve ser negativo.

13. Doentes com funções de órgãos e medula óssea basicamente normais:

    i. Hematologia (não é permitido tratamento corretivo como qualquer componente sanguíneo ou fatores de crescimento celular dentro de 7 dias antes dos testes laboratoriais): Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L; hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Função hepática (não é permitida transfusão de albumina humana ou plasma dentro de 7 dias antes dos testes laboratoriais): Bilirrubina total sérica (BTS) ≤ 2 × limite superior do normal (LSN); alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 × LSN, fosfatase alcalina (FA) ≤ 5 × LSN; albumina sérica ≥ 30 g/L.

    iii. Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou o valor calculado de depuração de creatinina (CrCI, estimado de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min. Resultados da análise de urina mostram que a proteína na urina é < 2+ (se a proteína na urina for ≥ 2+, deve ser realizado o teste quantitativo de proteína na urina de 24 horas, e os doentes podem ser incluídos se a quantificação de proteína na urina de 24 horas for < 1,0 g).

    iv. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,8, ou tempo de protrombina (TP) excede o intervalo do controlo normal ≤ 4 segundos.

14. Doentes com potencial de procriação devem usar medidas contracetivas eficazes desde a assinatura do FCI até pelo menos 3 meses após o último tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular-colangiocarcinoma combinado, carcinoma hepatocelular sarcomatoide e carcinoma hepatocelular fibrolamelar confirmados por histologia patológica ou citologia.
2. CHC invasivo, ou seja, imagiologia mostra que nódulos tumorais microscópicos ou pequenos estão distribuídos difusamente num determinado lobo hepático ou em todo o fígado.
3. Com base no volume hepático, a carga tumoral é relativamente grande (>50%).
4. Presença de trombo tumoral da veia hepática ou veia cava inferior, ou envolvimento da veia mesentérica superior ou extremidade mais distante.
5. Doentes com outros tumores malignos além do CHC dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. No entanto, doentes com tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro da bexiga superficial, cancro da próstata in situ, cancro do colo do útero in situ e cancro da mama in situ podem ser incluídos.
6. Terapias de conversão como intervencionistas e imunoterapia dirigida foram utilizadas antes da hepatectomia, incluindo conversão do volume residual hepático funcional (usando ALPPS ou PVE) e terapia de conversão oncológica.
7. Tratamento anti-tumoral sistémico prévio para CHC, incluindo fármacos moleculares dirigidos, quimioterapia sistémica e imunoterapia (inibidores de pontos de verificação imunitários, conjugado anticorpo-fármaco [ADC], células imunitárias, vírus oncolíticos e vacinas tumorais, etc.).
8. Uso de medicamentos patenteados chineses e preparações modernas de medicina chinesa com indicações anti-cancro do fígado dentro de 7 dias antes da randomização.
9. Tratamento local prévio para lesões hepáticas, incluindo TACE, embolização transarterial (TAE), quimioterapia por infusão da artéria hepática (HAIC), radioterapia, ou ablação de lesões hepáticas alvo, injeção de vírus oncolíticos, e terapia de radiação interna/externa. No caso de terapia adjuvante após ressecção radical, doentes que receberam apenas um TACE podem ser incluídos.
10. Transplante prévio de órgão sólido (como transplante hepático) ou transplante de células estaminais alogénicas (exceto para doentes que receberam apenas transplante de córnea).
11. Doentes com obstrução do ducto biliar por qualquer razão que não foi resolvida antes da randomização.
12. Doentes com cirrose descompensada e comprometimento grave da função hepática (Child-Pugh Grau C) antes da randomização, incluindo icterícia grave, encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou ascite refratária (ou seja, ascite clinicamente sintomática moderada ou grave requerendo punção terapêutica, drenagem ou pontuação de ascite de Child-Pugh > 2).
13. Doentes com derrame pleural clinicamente sintomático e derrame pericárdico requerendo punção e drenagem antes da randomização. No entanto, doentes que receberam punção e drenagem dentro de 2 semanas antes da inclusão e mostram apenas uma pequena quantidade de derrame na imagiologia sem sintomas clínicos podem ser incluídos.
14. Histórico de alergia ao meio de contraste iodado de grau II ou superior, ou incapacidade de realizar tomografia computadorizada hepática com contraste por qualquer razão.
15. Doentes incapazes de engolir o medicamento, com síndrome de má absorção, obstrução gastrointestinal incompleta ou qualquer condição que afete significativamente a absorção gastrointestinal de mesilato de apatinibe antes da randomização.
16. Histórico de tuberculose pulmonar ativa. Para sujeitos suspeitos de ter tuberculose pulmonar ativa, o diagnóstico definitivo deve ser feito em combinação com imagiologia torácica, expetoração, sintomas clínicos e sinais.
17. Doentes com deficiência imunitária congénita ou adquirida (como infeção por VIH), sífilis ativa, ou co-infeção por hepatite B e C.

18. Doentes com doenças cardiovasculares e cerebrovasculares clinicamente significativas antes da randomização:

    i. Hipertensão incontrolável (pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) após tratamento anti-hipertensivo ideal, com histórico prévio de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

    ii. Histórico de enfarte do miocárdio, angina instável, enfarte cerebral, hemorragia cerebral ou qualquer outro acidente cardiovascular e cerebrovascular maior dentro de 6 meses antes da randomização.

    iii. Insuficiência cardíaca congestiva classificada como grau 2 ou superior pela Associação de Coração de Nova Iorque (NYHA): Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.

    iv. Anormalidades graves do ritmo ou condução cardíaca, incluindo arritmias supraventriculares ou ventriculares requerendo tratamento, valor QTcF ≥ 450 ms (homens)/≥ 470 ms (mulheres), ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau.

    v. Histórico de miocardite ou exames relacionados sugerem miocardite ativa.

    vi. Sujeitos com doença cardíaca que são avaliados pelo investigador como intolerantes a outros testes.

19. Doentes com histórico de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou um histórico prévio de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial requerendo terapia com corticosteroides, ou outra fibrose pulmonar e pneumonia organizativa que possa interferir com o julgamento e tratamento da toxicidade pulmonar relacionada com imunidade/SIRT.
20. Doentes com tendência hemorrágica grave ou disfunção de coagulação, ou recebendo terapia trombolítica; doentes que receberam ou estão a receber doses convencionais de anti-inflamatórios não esteroides (como aspirina, indometacina, ibuprofeno e naproxeno), fármacos antiplaquetários (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol e cilostazol) ou anticoagulantes (como varfarina e heparina de baixo peso molecular) dentro de 10 dias antes da randomização.
21. Sujeitos que participaram noutros estudos clínicos e usaram o fármaco ou dispositivo em investigação dentro de 30 dias antes da randomização.
22. Doentes com doenças autoimunes ativas requerendo tratamento sistémico (como o uso de fármacos modificadores da doença, corticosteroides ou agentes imunossupressores) dentro de 1 ano antes da randomização ou um histórico de doenças autoimunes que possam recidivar. Doentes recebendo terapia de substituição (como terapia de substituição de hormona tiroideia para hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 requerendo apenas terapia de substituição de insulina, ou terapia de substituição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) podem ser incluídos.

23. Sujeitos em risco de hemorragia, conforme segue:

    i. Sujeitos com histórico de hemorragia gastrointestinal ou uma tendência significativa para hemorragia gastrointestinal dentro de 6 meses antes da randomização, como hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas causadas por hipertensão portal, úlcera péptica local ativa ou teste de sangue oculto nas fezes positivo persistente.

    ii. Qualquer evento de hemorragia com risco de vida dentro de 3 meses antes da randomização, incluindo eventos requerendo transfusão de sangue, cirurgia ou tratamento local, e terapia medicamentosa contínua.

    iii. Sujeitos com varizes esofágicas ou gástricas requerendo tratamento intervencionista dentro de 28 dias antes da randomização.

    iv. Varizes esofágicas ou do fundo gástrico não tratadas ou incompletamente tratadas que estão em alto risco de hemorragia conforme julgado pelo investigador.

24. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso abdominal dentro de 6 meses antes da randomização.
25. Doentes com obstrução intestinal e/ou sinais clínicos ou sintomas de obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes da randomização, incluindo obstrução incompleta relacionada com doenças pré-existentes ou requerendo hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda.
26. Histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outra tromboembolia grave dentro de 3 meses antes da randomização (exceto para trombose relacionada com porta de acesso venoso implantável ou cateter, ou trombose venosa superficial).
27. Doentes que realizaram cirurgia maior ou trauma grave dentro de 28 dias antes da randomização (e não podem participar no estudo conforme julgado pelo investigador); doentes com ferida grave não cicatrizada, úlcera ativa ou fratura não tratada antes da randomização.
28. Doentes que receberam vacina atenuada viva ou tratamento dentro de 28 dias antes da randomização.
29. Uso de indutores fortes de CYP3A4 ou inibidores fortes de CYP3A4 dentro de 7 dias antes da randomização.
30. Uso de agentes imunossupressores ou terapia com corticosteroides sistémicos para imunossupressão dentro de 14 dias antes da randomização, excluindo corticosteroides tópicos ou aplicação sistémica de baixa dose de prednisona (não mais que 10 mg/dia) ou doses equivalentes de outros corticosteroides.
31. Doentes que receberam fármacos com efeitos imunomoduladores dentro de 14 dias antes da randomização, incluindo uso sistémico de timosina-α1, interferon e interleucina-II.
32. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres que necessitam de continuar a amamentação durante o estudo.
33. Qualquer outra doença grave, distúrbios metabólicos ou anormalidades em testes laboratoriais que não são adequados para tratamento com o fármaco em investigação, afetarão a interpretação dos resultados do estudo, ou colocam o doente em alto risco conforme julgado pelo investigador.