Et studie af yttrium [90Y] mikrosfæreinjektion i kombination med målrettet immunterapi i behandlingen af HCC

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der frivilligt deltager i dette studie, underskriver informeret samtykkeformular (ICF) og er i stand til at overholde de i dette protokol specificerede diagnostiske, behandlings-, observations-, opfølgningsbesøgs- og relaterede procedurer med god overholdelse.
2. Patienter i alderen ≥ 18 og ≤ 75 år, uanset køn.
3. HCC bekræftet ved patologisk histologi/cytologi eller opfyldelse af de kliniske diagnostiske kriterier i Retningslinjerne for Diagnose og Behandling af Primær Levercancer (2024-udgaven) etableret af National Health Commission.
4. Patienter, der ikke er egnede til kirurgi (inklusive hepatektomi og levertransplantation) eller ablation baseret på vurdering fra undersøger eller kliniske praksisretningslinjer, eller som nægter kirurgi eller ablation.
5. Kina Levercancer Klinisk Stadieinddeling (CNLC): Ib-IIIa. Vp4 portåre tumortrombusinvasion vil blive udelukket; hvis kombineret med Vp1-3 portåre tumortrombus, skal trombussen være lokaliseret på samme side af leverlappen som det målrettede tumorområde.
6. Patienter med mindst 1 måleligt lesion ifølge RECIST v1.1 og mRECIST kriterier.
7. Patienter, der er blevet evalueret af Yttrium [90Y] Mikrosfæreinjektion Selektiv Intern Stråleterapi og Dosis Evaluationskomité som egnede til SIRT-behandling.
8. For yttrium [90Y] mikrosfæreinjektion, camrelizumab og apatinib er der ingen kontraindikationer for brug i produktvejledningen og kliniske praksisretningslinjer. Patienter, der er egnede til cTACE-behandling, har ingen kontraindikationer for brug i kliniske praksisretningslinjer, forventes at kunne anvende op til 4 cTACE-behandlinger for lokaliseret leverlæsioner inden for 24 uger i undersøgelsesperioden, og forventes at modtage 1-2 cTACE-behandlinger for en enkelt lesion.
9. ECOG PS score: 0-1.
10. Child-Pugh leverfunktionsklassifikation: Klasse A eller Klasse B med ≤7 point.
11. Forventet levetid ≥3 måneder.

12. Hvis forsøgspersonen har HBV eller HCV infektion, skal følgende kriterier være opfyldt:

    i. Forsøgspersoner med HBV infektion (HBsAg og/eller HBV-DNA positiv): Forsøgspersoner skal modtage antiviral behandling med et af de 4 lægemidler anbefalet af de nationale kliniske retningslinjer for hepatitis B (tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir amibufenamid og entecavir) i mindst 7 dage før første studievehandling for at opnå HBV-DNA < 2000 IU/mL eller < 104 kopier/mL. Standardiseret antiviral behandling skal modtages gennem hele studiet.

    ii. Hvis HCV-Ab er positiv, skal blod HCV RNA være negativ.

13. Patienter med stort set normale organ- og knoglemarvsfunktioner:

    i. Hematologi (korrigerende behandling såsom enhver blodkomponent eller vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage før laboratorietestene): Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; trombocytantal (PLT) ≥ 75 × 109/L; hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Leverfunktion (humant albumin eller plasmatransfusion er ikke tilladt inden for 7 dage før laboratorietestene): Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2 × øvre normalgrænse (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN, alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 × ULN; serum albumin ≥ 30 g/L.

    iii. Nyrefunktion: Serum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller den beregnede værdi af kreatininclearance (CrCI, estimeret ifølge Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 mL/min. Urinanalyse viser, at urinprotein er < 2+ (hvis urinprotein er ≥ 2+, skal 24-timers urinprotein kvantitativ test udføres, og patienter kan inkluderes, hvis 24-timers urinprotein kvantificering er < 1,0 g).

    iv. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,8, eller protrombin tid (PT) overskrider normal kontrolområde ≤ 4 sekunder.

14. Patienter med barneproduktionspotentiale skal anvende effektive præventionsforanstaltninger fra underskrivelsen af ICF til mindst 3 måneder efter sidste studievehandling.

Eksklusionskriterier:

1. Cholangiocarcinom, kombineret hepatocellulær-cholangiocarcinom, sarkomatoide hepatocellulære carcinom og fibrolamellære hepatocellulære carcinom bekræftet ved patologisk histologi eller cytologi.
2. Invasivt HCC, dvs. billeddannelse viser, at mikroskopiske eller små tumornoduler er diffust fordelt i en bestemt leverlap eller hele leveren.
3. Baseret på levervolumen er tumorbelastningen relativt stor (>50%).
4. Tilstedeværelse af lebervene eller vena cava inferior tumortrombus, eller involvering af vena mesenterica superior eller mere fjern ende.
5. Patienter med andre ondartede tumorer ud over HCC inden for 5 år eller samtidigt. Dog kan patienter med helbredte lokaliseret tumorer såsom basalcelcarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden, overfladisk blærecancer, prostatacancer in situ, livmoderhalscancer in situ og brystcancer in situ inkluderes.
6. Konverteringsbehandlinger såsom interventionel og målrettet immunterapi er blevet anvendt før hepatektomi, inklusive konvertering af funktionelt restlevervolumen (ved brug af ALPPS eller PVE) og onkologisk konverteringsbehandling.
7. Tidligere systemisk anti-tumorbehandling for HCC, inklusive molekylære målrettede lægemidler, systemisk kemoterapi og immunterapi (immune checkpoint-hæmmere, antistof-lægemiddelkonjugat [ADC], immunceller, onkolytiske vira og tumovacciner, etc.).
8. Brug af kinesiske patentmediciner og moderne kinesiske medicinpræparater med anti-levercancer-indikationer inden for 7 dage før randomisering.
9. Tidligere lokal behandling for leverlæsioner, inklusive TACE, transarteriel embolisering (TAE), hepatic artery infusion kemoterapi (HAIC), stråleterapi eller ablation af målrettede leverlæsioner, injektion af onkolytiske vira og intern/ekstern stråleterapi. Ved adjuvant behandling efter radikal resektion kan patienter, der kun har modtaget én TACE, inkluderes.
10. Tidligere transplantation af solide organer (såsom levertransplantation) eller allogen stamcelletransplantation (undtagen patienter, der kun har modtaget hornhindetransplantation).
11. Patienter med galdegangsobstruktion af enhver årsag, der ikke er løst før randomisering.
12. Patienter med dekompenseret cirrose og svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh Grad C) før randomisering, inklusive svær gulsot, hepatisk encephalopati, hepatorenalt syndrom eller refraktær ascites (dvs. klinisk symptomatisk moderat eller svær ascites, der kræver terapeutisk punktur, drainage eller Child-Pugh ascites score > 2).
13. Patienter med klinisk symptomatisk pleural effusion og pericardial effusion, der kræver punktur og drainage før randomisering. Dog kan patienter, der har modtaget punktur og drainage inden for 2 uger før inklusion og kun viser en lille mængde effusion på billeddannelse uden kliniske symptomer, inkluderes.
14. Historie med jodkontrastmiddelallergi af grad II eller højere, eller ude af stand til at gennemgå forstærket lever CT-scanning af enhver årsag.
15. Patienter, der er ude af stand til at sluge lægemidlet, har malabsorptionssyndrom, ufuldstændig gastrointestinal obstruction eller enhver tilstand, der signifikant påvirker den gastrointestinale absorption af apatinib mesylat før randomisering.
16. Historie med aktiv pulmonal tuberkulose. For forsøgspersoner mistænkt for aktiv pulmonal tuberkulose, skal den endelige diagnose stilles i kombination med thoraxbilleddannelse, spyt, kliniske symptomer og tegn.
17. Patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (såsom HIV-infektion), aktiv syfilis eller co-infektion af hepatitis B og C.

18. Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme før randomisering:

    i. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) efter optimal antihypertensiv behandling, med tidligere historie om hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati.

    ii. Historie med myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebral infarkt, cerebral blødning eller enhver anden større kardiovaskulær og cerebrovaskulær hændelse inden for 6 måneder før randomisering.

    iii. Kongestiv hjertesvigt klassificeret som grad 2 eller højere af New York Heart Association (NYHA): Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.

    iv. Svære hjerterytme- eller ledningsabnormaliteter, inklusive supraventrikulære eller ventrikulære arytmier, der kræver behandling, QTcF værdi ≥ 450 ms (mænd)/≥ 470 ms (kvinder), eller andengrads eller tredjegrads atrioventrikulært blok.

    v. Historie med myokarditis eller relaterede undersøgelser tyder på aktiv myokarditis.

    vi. Forsøgspersoner med hjertesygdom, der vurderes af undersøgeren til at være intolerante over for andre test.

19. Patienter med historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, eller tidligere historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, der krævede corticosteroidbehandling, eller anden lungefibrose og organiserende lungebetændelse, der kan forstyrre vurderingen og behandlingen af immun-/SIRT-relateret pulmonal toksicitet.
20. Patienter med svær blødningstendens eller koagulationsdysfunktion, eller modtager trombolytisk behandling; patienter, der har modtaget eller modtager konventionelle doser af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (såsom aspirin, indometacin ibuprofen og naproxen), antiplatelet-lægemidler (såsom clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol og cilostazol) eller antikoagulantia (såsom warfarin og lavmolekylært heparin) inden for 10 dage før randomisering.
21. Forsøgspersoner, der har deltaget i andre kliniske studier og anvendt undersøgelseslægemidlet eller -apparatet inden for 30 dage før randomisering.
22. Patienter med aktive autoimmunsygdomme, der kræver systemisk behandling (såsom brug af sygdomsmodificerende lægemidler, corticosteroid eller immunsuppressive midler) inden for 1 år før randomisering eller historie med autoimmunsygdomme, der kan recidivere. Patienter, der modtager erstatningsterapi (såsom thyroideahormonerstatningsterapi for hypothyreose, type 1 diabetes mellitus, der kun kræver insulinersstatningsterapi, eller fysiologisk corticosteroidersstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens), kan inkluderes.

23. Forsøgspersoner med risiko for blødning, som følger:

    i. Forsøgspersoner med historie med gastrointestinal blødning eller en signifikant tendens til gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før randomisering, såsom øsofagus- eller gastriske varicerblødning forårsaget af portal hypertension, lokal aktiv peptisk ulcus eller vedvarende fækal okkult blod positiv.

    ii. Enhver livstruende blødningshændelse inden for 3 måneder før randomisering, inklusive hændelser, der kræver blodtransfusion, kirurgi eller lokal behandling, og kontinuerlig lægemiddelbehandling.

    iii. Forsøgspersoner med øsofagus- eller gastriske varicer, der kræver interventionel behandling inden for 28 dage før randomisering.

    iv. Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede øsofagus- eller gastriske fundusvaricer, der er i høj risiko for blødning ifølge undersøgerens vurdering.

24. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller abdominalt abscess inden for 6 måneder før randomisering.
25. Patienter med tarmobstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruction inden for 6 måneder før randomisering, inklusive ufuldstændig obstruction relateret til tidligere eksisterende sygdomme eller kræver rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondemadning.
26. Historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden alvorlig tromboembolisme inden for 3 måneder før randomisering (undtagen implanterbar venøs adgangsport eller kateter-relateret trombose, eller overfladisk venetrombose).
27. Patienter, der har gennemgået større kirurgi eller alvorlig traume inden for 28 dage før randomisering (og ikke kan deltage i studiet ifølge undersøgerens vurdering); patienter med svært uhelbredt sår, aktivt ulcus eller ubehandlet fraktur før randomisering.
28. Patienter, der har modtaget levende svækket vaccine eller behandling inden for 28 dage før randomisering.
29. Brug af stærke CYP3A4-inducere eller stærke CYP3A4-hæmmere inden for 7 dage før randomisering.
30. Brug af immunsuppressive midler eller systemisk corticosteroidbehandling til immunsuppression inden for 14 dage før randomisering, eksklusiv topikale corticosteroid eller systemisk anvendelse af lavdosis prednison (ikke mere end 10 mg/dag) eller ækvivalente doser af andre corticosteroid.
31. Patienter, der har modtaget lægemidler med immunmodulerende effekter inden for 14 dage før randomisering, inklusive systemisk brug af thymosin-α1, interferon og interleukin-II.
32. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der skal fortsætte med at amme under studiet.
33. Enhver anden alvorlig sygdom, stofskiftesygdom eller laboratorietestabnormalitet, der ikke er egnede til behandling med undersøgelseslægemidlet, vil påvirke fortolkningen af studieresultaterne, eller sætter patienten i høj risiko ifølge undersøgerens vurdering.