En studie av yttrium [90Y] mikrosfære-injeksjon i kombinasjon med målrettet immunterapi ved behandling av HCC

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som frivillig deltar i denne studien, signerer informert samtykkeerklæring (ICF), og er i stand til å følge diagnosen, behandlingen, observasjonen, oppfølgingen og relaterte prosedyrer spesifisert i denne protokollen, med god overholdelse.
2. Pasienter i alderen ≥ 18 og ≤ 75 år, uavhengig av kjønn.
3. HCC bekreftet ved patologisk histologi/cytologi, eller som oppfyller de kliniske diagnostiske kriteriene i Retningslinjene for diagnostikk og behandling av primær leverkreft (2024-utgaven) etablert av Nasjonalt helse- og omsorgsdepartement.
4. Pasienter som ikke er egnet for kirurgi (inkludert lebereseksjon og levertransplantasjon) eller ablativ behandling basert på vurdering av forskeren eller kliniske praksisretningslinjer, eller som nekter kirurgi eller ablativ behandling.
5. Kina Leverkreft Klinisk Stadie (CNLC): Ib-IIIa. Vp4 portvene-tumor-trombose-invasjon vil bli ekskludert; hvis kombinert med Vp1-3 portvene-tumor-trombose, må tumor-trombosen være lokalisert på samme side av leberlappen som det målrettede tumorområdet.
6. Pasienter med minst 1 målbart lesjon i henhold til RECIST v1.1 og mRECIST kriterier.
7. Pasienter som har blitt vurdert av Yttrium [90Y] Mikrosfære-injeksjon Selektiv Intern Stråleterapi og Dosevurderingskomité som egnet for SIRT-behandling.
8. For yttrium [90Y] mikrosfære-injeksjon, camrelizumab og apatinib, er det ingen kontraindikasjoner for bruk i produktinformasjonen og kliniske praksisretningslinjer. Pasienter som er egnet for cTACE-behandling, har ingen kontraindikasjoner for bruk i kliniske praksisretningslinjer, forventes å kunne bruke opptil 4 cTACE-behandlinger for lokaliserte leberlesjoner innen 24 uker i studieperioden, og forventes å motta 1-2 cTACE-behandlinger for en enkelt lesjon.
9. ECOG PS score: 0-1.
10. Child-Pugh leverfunksjonsklassifisering: Klasse A eller Klasse B med ≤7 poeng.
11. Forventet levealder ≥3 måneder.

12. Hvis forsøkspersonen har HBV- eller HCV-infeksjon, må følgende kriterier være oppfylt:

    i. Forsøkspersoner med HBV-infeksjon (HBsAg og/eller HBV-DNA positiv): Forsøkspersoner bør motta antiviral behandling med ett av de 4 legemidlene anbefalt av de nasjonale kliniske retningslinjene for hepatitt B (tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir amibufenamid og entecavir) i minst 7 dager før første studievehandling for å oppnå HBV-DNA < 2000 IU/mL eller < 104 kopier/mL. Standardisert antiviral behandling må mottas gjennom hele studien.

    ii. Hvis HCV-Ab er positiv, må blodet HCV RNA være negativ.

13. Pasienter som har stort sett normale organ- og beinmargsfunksjoner:

    i. Hematologi (korrigerende behandling som blodkomponenter eller cellevekstfaktorer er ikke tillatt innen 7 dager før laboratorieprøvene): Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; trombocytter (PLT) ≥ 75 × 109/L; hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Leverfunksjon (human albumin eller plasmatransfusjon er ikke tillatt innen 7 dager før laboratorieprøvene): Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2 × øvre normalgrense (ULN); alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN, alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 × ULN; serum albumin ≥ 30 g/L.

    iii. Nyrefunksjon: Serum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller den beregnede verdien av kreatininklering (CrCI, estimert i henhold til Cockcroft-Gault formelen) ≥ 50 mL/min. Urinanalyse viser at urinprotein er < 2+ (hvis urinprotein er ≥ 2+, bør 24-timers urinprotein kvantitativ test utføres, og pasienter kan inkluderes hvis 24-timers urinprotein kvantitet er < 1,0 g).

    iv. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,8, eller protrombintid (PT) overskrider rekkevidden av normal kontroll ≤ 4 sekunder.

14. Pasienter med barnepotensial bør bruke effektive prevensjonsmidler fra signering av ICF til minst 3 måneder etter siste studievehandling.

Eksklusjonskriterier:

1. Cholangiokarsinom, kombinert hepatocellulær-cholangiokarsinom, sarkomatoid hepatocellulært karsinom og fibrolamellært hepatocellulært karsinom bekreftet ved patologisk histologi eller cytologi.
2. Invasiv HCC, det vil si at bildediagnostikk viser at mikroskopiske eller små tumornoduler er diffusert fordelt i en bestemt leberlapp eller hele leveren.
3. Basert på levervolum, er tumorbyrden relativt stor (>50%).
4. Tilstedeværelse av lebervene eller vena cava inferior tumor-trombose, eller involvering av vena mesenterica superior eller mer avsidesliggende ende.
5. Pasienter med andre maligne tumorer enn HCC innen 5 år eller samtidig. Imidlertid kan pasienter med helbredede lokaliserte tumorer som basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, overfladisk blærekreft, prostatakreft in situ, livmorhalskreft in situ og brystkreft in situ inkluderes.
6. Konverteringsterapier som intervensjonell og målrettet immunterapi har blitt brukt før leberreseksjon, inkludert konvertering av funksjonell restlevervolum (ved bruk av ALPPS eller PVE) og onkologisk konverteringsterapi.
7. Tidligere systemisk anti-tumorbehandling for HCC, inkludert molekylært målrettede legemidler, systemisk kjemoterapi og immunterapi (immune sjekkpunkthemmere, antistoff-legemiddelkonjugat [ADC], immunceller, onkolytiske virus og tumovaksiner, etc.).
8. Bruk av kinesiske patentmedisiner og moderne kinesiske medisinpreparater med anti-leberkreft-indikasjoner innen 7 dager før randomisering.
9. Tidligere lokal behandling for leberlesjoner, inkludert TACE, transarteriell embolisering (TAE), leberarterie-infusjonskjemoterapi (HAIC), stråleterapi, eller ablering av målrettede leberlesjoner, injeksjon av onkolytiske virus, og intern/ekstern stråleterapi. Ved adjuvant terapi etter radikal reseksjon, kan pasienter som kun har mottatt én TACE inkluderes.
10. Tidligere fast organ (som levertransplantasjon) eller allogen stamcelletransplantasjon (unntatt pasienter som kun har mottatt hornhinne-transplantasjon).
11. Pasienter med gallevegs-obstruksjon på grunn av enhver årsak som ikke er løst før randomisering.
12. Pasienter med dekompensert cirrose og alvorlig leverfunksjonsnedsettelse (Child-Pugh Grad C) før randomisering, inkludert alvorlig gulsott, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller refraktær ascites (dvs. klinisk symptomatisk moderat eller alvorlig ascites som krever terapeutisk punktering, drenering eller Child-Pugh ascites score > 2).
13. Pasienter med klinisk symptomatisk pleural effusjon og perikardial effusjon som krever punktering og drenering før randomisering. Imidlertid kan pasienter som har mottatt punktering og drenering innen 2 uker før inkludering og kun viser en liten mengde effusjon på bildediagnostikk uten kliniske symptomer inkluderes.
14. Historie med jod-kontrastmiddelallergi av grad II eller høyere, eller manglende mulighet til å gjennomgå forsterket lever CT-skanning på grunn av enhver årsak.
15. Pasienter som ikke er i stand til å svelge legemidlet, har malabsorpsjonssyndrom, ufullstendig gastrointestinal obstruksjon eller enhver tilstand som signifikant påvirker gastrointestinal absorpsjon av apatinib mesylat før randomisering.
16. Historie med aktiv tuberkulose. For forsøkspersoner mistenkt for aktiv tuberkulose, bør den endelige diagnosen stilles i kombinasjon med brystbildediagnostikk, sputum, kliniske symptomer og tegn.
17. Pasienter med medfødt eller ervervet immunmangel (som HIV-infeksjon), aktiv syfilis, eller ko-infeksjon av hepatitt B og C.

18. Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom før randomisering:

    i. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) etter optimal antihypertensiv behandling, med tidligere historie av hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

    ii. Historie med myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebral infarkt, cerebral blødning eller enhver annen større kardiovaskulær og cerebrovaskulær ulykke innen 6 måneder før randomisering.

    iii. Kongestiv hjertesvikt klassifisert som grad 2 eller høyere av New York Heart Association (NYHA): Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%.

    iv. Alvorlig hjerterytme- eller ledningsforstyrrelse, inkludert supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling, QTcF verdi ≥ 450 ms (menn)/≥ 470 ms (kvinner), eller andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokk.

    v. Historie med myokarditt eller relaterte undersøkelser antyder aktiv myokarditt. vi. Forsøkspersoner med hjertesykdom som vurderes av forskeren til å være intolerante for andre tester.

19. Pasienter med historie med interstitiell pneumoni eller interstitiell lunge sykdom, eller tidligere historie med interstitiell pneumoni eller interstitiell lunge sykdom som krever kortikosteroidbehandling, eller annen lungefibrose og organiserende pneumoni som kan forstyrre vurderingen og behandlingen av immun-/SIRT-relatert lunge-toksisitet.
20. Pasienter med alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsdysfunksjon, eller som mottar trombolytisk terapi; pasienter som har mottatt eller mottar konvensjonelle doser av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (som aspirin, indometacin ibuprofen og naproxen), antiplatelet legemidler (som klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol og cilostazol) eller antikoagulantia (som warfarin og lavmolekylær heparin) innen 10 dager før randomisering.
21. Forsøkspersoner som har deltatt i andre kliniske studier og brukt undersøkelseslegemidlet eller -utstyret innen 30 dager før randomisering.
22. Pasienter med aktive autoimmun sykdommer som krever systemisk behandling (som bruk av sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider eller immunsuppressive midler) innen 1 år før randomisering eller historie med autoimmun sykdom som kan gjentas. Pasienter som mottar erstatningsterapi (som thyroideahormonerstatningsterapi for hypotyreose, type 1 diabetes mellitus som kun krever insulin erstatningsterapi, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens) kan inkluderes.

23. Forsøkspersoner med risiko for blødning, som følger:

    i. Forsøkspersoner med historie med gastrointestinal blødning eller en betydelig tendens til gastrointestinal blødning innen 6 måneder før randomisering, som esofageal eller gastrisk variceal blødning forårsaket av portaltrykkshypertensjon, lokal aktiv peptisk ulcus eller vedvarende positivt okkult blod i avføring.

    ii. Enhver livstruende blødningshendelse innen 3 måneder før randomisering, inkludert hendelser som krever blodtransfusjon, kirurgi eller lokal behandling, og kontinuerlig legemiddelbehandling.

    iii. Forsøkspersoner med esofageal eller gastrisk varicer som krever intervensjonell behandling innen 28 dager før randomisering.

    iv. Ubehandlede eller ufullstendig behandlede esofageal eller gastrisk fundus varicer som er ved høy risiko for blødning som vurdert av forskeren.

24. Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller abdominal abscess innen 6 måneder før randomisering.
25. Pasienter med tarmobstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon innen 6 måneder før randomisering, inkludert ufullstendig obstruksjon relatert til pre-eksisterende sykdommer eller som krever rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller ernæring via sonde.
26. Historie med dyp venetrombose, lungeemboli eller enhver annen alvorlig tromboembolisme innen 3 måneder før randomisering (unntatt implantérbar venetilgangsport eller kateter-relatert trombose, eller overfladisk venetrombose).
27. Pasienter som har gjennomgått større kirurgi eller alvorlig traume innen 28 dager før randomisering (og ikke kan delta i studien som vurdert av forskeren); pasienter med alvorlig uhelbredet sår, aktivt sår eller ubehandlet brudd før randomisering.
28. Pasienter som har mottatt levende dempet vaksine eller behandling innen 28 dager før randomisering.
29. Bruk av sterke CYP3A4-indusere eller sterke CYP3A4-hemmere innen 7 dager før randomisering.
30. Bruk av immunsuppressive midler eller systemisk kortikosteroidterapi for immunsuppresjon innen 14 dager før randomisering, unntatt topiske kortikosteroider eller systemisk anvendelse av lav dose prednison (ikke mer enn 10 mg/dag) eller ekvivalente doser av andre kortikosteroider.
31. Pasienter som har mottatt legemidler med immunmodulerende effekter innen 14 dager før randomisering, inkludert systemisk bruk av tymosin-α1, interferon og interleukin-II.
32. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som trenger å fortsette amming under studien.
33. Enhver annen alvorlig sykdom, metabolsk forstyrrelse eller laboratorietest-unormalitet som ikke er egnet for behandling med undersøkelseslegemidlet, vil påvirke tolkningen av studieresultatene, eller setter pasienten i høy risiko som vurdert av forskeren.