Studie injekce mikrosfér yttria [90Y] v kombinaci s cílenou imunoterapií při léčbě HCC

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří se do této studie dobrovolně zapojí, podepíší informovaný souhlas (ICF) a jsou schopni dodržovat diagnostiku, léčbu, pozorování, kontrolní návštěvy a související postupy stanovené v tomto protokolu, s dobrou adherencí.
2. Pacienti ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let, bez ohledu na pohlaví.
3. HCC potvrzené patologickou histologií/cytologií, nebo splňující klinická diagnostická kritéria uvedená v Směrnici pro diagnostiku a léčbu primárního karcinomu jater (vydání 2024) stanovené Národní zdravotní komisí.
4. Pacienti, kteří nejsou vhodní pro chirurgický zákrok (včetně resekce jater a transplantace jater) nebo ablační léčbu na základě posouzení vyšetřovatele nebo klinických postupů, nebo kteří chirurgický zákrok nebo ablační léčbu odmítají.
5. Čínské klinické stagingové schéma pro karcinom jater (CNLC): Ib-IIIa. Vp4 invaze nádorového trombu do portální žíly bude vyloučena; pokud je přítomen Vp1-3 nádorový trombus portální žíly, musí být trombus lokalizován ve stejném jaterním laloku jako cílená oblast nádoru.
6. Pacienti s alespoň 1 měřitelnou lézí podle kritérií RECIST v1.1 a mRECIST.
7. Pacienti, kteří byli vyhodnoceni Výborem pro selektivní interní radiační terapii a hodnocení dávky injekce mikrokuliček yttria [90Y] jako vhodní pro léčbu SIRT.
8. Pro injekci mikrokuliček yttria [90Y], camrelizumab a apatinib neexistují kontraindikace uvedené v příbalových informacích a klinických postupech. Pacienti, kteří jsou vhodní pro léčbu cTACE, nemají kontraindikace uvedené v klinických postupech, u kterých se očekává, že budou moci během studie do 24 týdnů použít až 4 cTACE léčby pro lokalizované jaterní léze, a u kterých se očekává, že pro jednu lézi obdrží 1-2 cTACE léčby.
9. ECOG PS skóre: 0-1.
10. Klasifikace jaterních funkcí podle Child-Pugh: třída A nebo třída B s ≤7 body.
11. Očekávaná délka života ≥3 měsíce.

12. Pokud má subjekt HBV nebo HCV infekci, musí být splněna následující kritéria:

    i. Subjekty s HBV infekcí (HBsAg a/nebo HBV-DNA pozitivní): Subjekty by měly před prvním studijním léčebným postupem po dobu alespoň 7 dnů dostávat antivirovou léčbu jedním ze 4 léků doporučených národními klinickými směrnicemi pro hepatitidu B (tenofovir disoproxil fumarát, tenofovir alafenamid fumarát, tenofovir amibufenamid a entecavir), aby dosáhly HBV-DNA < 2000 IU/mL nebo < 104 kopií/mL. Standardizovaná antivirová léčba musí být podávána po celou dobu studie.

    ii. Pokud je HCV-Ab pozitivní, musí být krevní HCV RNA negativní.

13. Pacienti se zásadně normální funkcí orgánů a kostní dřeně:

    i. Hematologie (korektivní léčba, jako jsou krevní složky nebo růstové faktory, není povolena do 7 dnů před laboratorními testy): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; počet trombocytů (PLT) ≥ 75 × 109/L; hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Jaterní funkce (podávání lidského albuminu nebo plazmy není povoleno do 7 dnů před laboratorními testy): Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × ULN, alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5 × ULN; sérový albumin ≥ 30 g/L.

    iii. Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, nebo vypočtená hodnota clearance kreatininu (CrCI, odhadnuta podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 50 mL/min. Výsledky analýzy moči ukazují, že močový protein je < 2+ (pokud je močový protein ≥ 2+, měl by být proveden 24hodinový kvantitativní test močového proteinu a pacienti mohou být zařazeni, pokud je 24hodinová kvantifikace močového proteinu < 1,0 g).

    iv. Funkce srážlivosti: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,8, nebo protrombinový čas (PT) překračuje rozsah normální kontroly ≤ 4 sekundy.

14. Pacienti s reprodukčním potenciálem by měli používat účinná antikoncepční opatření od podpisu ICF do alespoň 3 měsíců po posledním studijním léčebném postupu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Cholangiokarcinom, kombinovaný hepatocelulární-cholangiokarcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom a fibrolamelární hepatocelulární karcinom potvrzený patologickou histologií nebo cytologií.
2. Invazivní HCC, tj. zobrazovací metody ukazují, že mikroskopické nebo malé nádorové uzly jsou difúzně rozloženy v určitém jaterním laloku nebo v celých játrech.
3. Na základě objemu jater je nádorová zátěž relativně velká (>50%).
4. Přítomnost nádorového trombu v jaterní žíle nebo dolní duté žíle, nebo postižení horní mezenterické žíly nebo vzdálenějšího konce.
5. Pacienti s jinými maligními nádory než HCC v průběhu 5 let nebo současně. Nicméně pacienti s vyléčenými lokalizovanými nádory, jako je bazocelulární karcinom kůže, dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního čípku in situ a karcinom prsu in situ, mohou být zařazeni.
6. Před resekcí jater byly použity konverzní terapie, jako je intervenční a cílená imunoterapie, včetně konverze funkčního reziduálního objemu jater (pomocí ALPPS nebo PVE) a onkologické konverzní terapie.
7. Předchozí systémová protinádorová léčba HCC, včetně molekulárně cílených léků, systémové chemoterapie a imunoterapie (inhibitory imunitních checkpointů, konjugáty protilátka-lék [ADC], imunitní buňky, onkolytické viry a nádorové vakcíny atd.).
8. Užívání čínských patentních léků a moderních přípravků čínské medicíny s indikací proti rakovině jater do 7 dnů před randomizací.
9. Předchozí lokální léčba jaterních lézí, včetně TACE, transarteriální embolizace (TAE), chemoterapie infuzí do jaterní tepny (HAIC), radioterapie nebo ablace cílových jaterních lézí, injekce onkolytických virů a interní/externí radiační terapie. V případě adjuvantní terapie po radikální resekci mohou být zařazeni pacienti, kteří dostali pouze jednu TACE.
10. Předchozí transplantace solidního orgánu (jako je transplantace jater) nebo alogenní transplantace kmenových buněk (s výjimkou pacientů, kteří podstoupili pouze transplantaci rohovky).
11. Pacienti s obstrukcí žlučových cest z jakéhokoli důvodu, která nebyla vyřešena před randomizací.
12. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou a těžkým poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh stupeň C) před randomizací, včetně těžké žloutenky, hepatické encefalopatie, hepatorenálního syndromu nebo refrakterního ascitu (tj. klinicky symptomatického středního nebo těžkého ascitu vyžadujícího terapeutickou punkci, drenáž nebo Child-Pugh skóre ascitu > 2).
13. Pacienti s klinicky symptomatickým pleurálním výpotkem a perikardiálním výpotkem vyžadujícím punkci a drenáž před randomizací. Nicméně pacienti, kteří podstoupili punkci a drenáž do 2 týdnů před zařazením a na zobrazovacích vyšetřeních vykazují pouze malé množství výpotku bez klinických příznaků, mohou být zařazeni.
14. Historie alergie na jódové kontrastní látky stupně II nebo vyššího, nebo neschopnost podstoupit CT vyšetření jater s kontrastem z jakéhokoli důvodu.
15. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat lék, mají syndrom malabsorpce, neúplnou gastrointestinální obstrukci nebo jakýkoli stav, který významně ovlivňuje gastrointestinální absorpci apatinib mesylátu před randomizací.
16. Historie aktivní plicní tuberkulózy. U subjektů s podezřením na aktivní plicní tuberkulózu by měla být definitivní diagnóza stanovena v kombinaci s hrudním zobrazením, sputem, klinickými příznaky a známkami.
17. Pacienti s vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečností (jako je infekce HIV), aktivní syfilis, nebo koinfekcí hepatitidy B a C.

18. Pacienti s klinicky významnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními onemocněními před randomizací:

    i. Nekontrolovatelná hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) po optimální antihypertenzní léčbě, s předchozí anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

    ii. Historie infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, mozkové mrtvice, mozkového krvácení nebo jakékoli jiné závažné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody do 6 měsíců před randomizací.

    iii. Městnavé srdeční selhání klasifikované jako stupeň 2 nebo vyšší podle Newyorské srdeční asociace (NYHA): Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%.

    iv. Závažné srdeční rytmické nebo převodní abnormality, včetně supraventrikulárních nebo ventrikulárních arytmií vyžadujících léčbu, hodnota QTcF ≥ 450 ms (muži)/≥ 470 ms (ženy), nebo atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně.

    v. Historie myokarditidy nebo související vyšetření naznačují aktivní myokarditidu.

    vi. Subjekty se srdečním onemocněním, které jsou podle posouzení vyšetřovatele netolerantní k dalším testům.

19. Pacienti s anamnézou intersticiální pneumonie nebo intersticiálního plicního onemocnění, nebo předchozí anamnézou intersticiální pneumonie nebo intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího léčbu kortikosteroidy, nebo jiné plicní fibrózy a organizující se pneumonie, které mohou interferovat s posouzením a léčbou imunitní/SIRT související plicní toxicity.
20. Pacienti se závažnou hemoragickou tendencí nebo poruchou srážlivosti, nebo kteří dostávají trombolytickou léčbu; pacienti, kteří dostali nebo dostávají konvenční dávky nesteroidních protizánětlivých léků (jako je aspirin, indometacin, ibuprofen a naproxen), antiagregačních léků (jako je klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol a cilostazol) nebo antikoagulancií (jako je warfarin a nízkomolekulární heparin) do 10 dnů před randomizací.
21. Subjekty, které se účastnily jiných klinických studií a použily zkoumaný lék nebo zařízení do 30 dnů před randomizací.
22. Pacienti s aktivními autoimunitními onemocněními vyžadujícími systémovou léčbu (jako je užívání chorobu modifikujících léků, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) do 1 roku před randomizací nebo s anamnézou autoimunitních onemocnění, která se mohou opakovat. Pacienti užívající substituční terapii (jako je substituční terapie tyroxinem pro hypotyreózu, diabetes mellitus 1. typu vyžadující pouze substituční terapii inzulinem, nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost) mohou být zařazeni.

23. Subjekty s rizikem krvácení, jak je uvedeno níže:

    i. Subjekty s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo významnou tendencí ke gastrointestinálnímu krvácení do 6 měsíců před randomizací, jako je krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů způsobené portální hypertenzí, lokální aktivní peptický vřed nebo přetrvávající pozitivita okultního krvácení ve stolici.

    ii. Jakákoli život ohrožující krvácivá příhoda do 3 měsíců před randomizací, včetně příhod vyžadujících transfuzi krve, chirurgický zákrok nebo lokální léčbu, a kontinuální medikamentózní terapii.

    iii. Subjekty s jícnovými nebo žaludečními varixy vyžadujícími intervenční léčbu do 28 dnů před randomizací.

    iv. Neléčené nebo neúplně léčené jícnové nebo žaludeční varixy, které jsou podle posouzení vyšetřovatele vysokým rizikem krvácení.

24. Břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo břišní absces do 6 měsíců před randomizací.
25. Pacienti s intestinální obstrukcí a/nebo klinickými příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce do 6 měsíců před randomizací, včetně neúplné obstrukce související s preexistujícím onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu.
26. Historie hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie do 3 měsíců před randomizací (s výjimkou trombózy související s implantabilním venózním přístupem nebo katétrem, nebo povrchové žilní trombózy).
27. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok nebo utrpěli vážné trauma do 28 dnů před randomizací (a podle posouzení vyšetřovatele se nemohou studie účastnit); pacienti s těžkou nehojící se ránou, aktivním vředem nebo neléčenou frakturou před randomizací.
28. Pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcínu nebo léčbu do 28 dnů před randomizací.
29. Užívání silných induktorů CYP3A4 nebo silných inhibitorů CYP3A4 do 7 dnů před randomizací.
30. Užívání imunosupresiv nebo systémové léčby kortikosteroidy za účelem imunosuprese do 14 dnů před randomizací, s výjimkou topických kortikosteroidů nebo systémového podávání nízkých dávek prednisonu (ne více než 10 mg/den) nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů.
31. Pacienti, kteří dostali léky s imunomodulačními účinky do 14 dnů před randomizací, včetně systémového užívání thymosinu-α1, interferonu a interleukinu-II.
32. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženy, které potřebují během studie pokračovat v kojení.
33. Jakékoli jiné závažné onemocnění, metabolická porucha nebo abnormalita laboratorních testů, které nejsou vhodné pro léčbu zkoumaným lékem, ovlivní interpretaci výsledků studie, nebo podle posouzení vyšetřovatele pacienta vystaví vysokému riziku.