Исследование инъекции микросфер иттрия [90Y] в комбинации с таргетной иммунотерапией при лечении ГЦР

Критерии включения:

1. Пациенты, добровольно участвующие в данном исследовании, подписавшие информированное согласие (ИС) и способные соблюдать диагностику, лечение, наблюдение, визиты для последующего наблюдения и связанные с ними процедуры, указанные в данном протоколе, с хорошей приверженностью.
2. Пациенты в возрасте ≥ 18 и ≤ 75 лет, независимо от пола.
3. ГЦК, подтвержденный патологической гистологией/цитологией, или соответствующий клиническим диагностическим критериям, изложенным в Руководстве по диагностике и лечению первичного рака печени (издание 2024 г.), установленном Национальной комиссией здравоохранения.
4. Пациенты, которые, по мнению исследователя или в соответствии с клиническими рекомендациями, не подходят для хирургического вмешательства (включая резекцию печени и трансплантацию печени) или абляционного лечения, либо отказываются от хирургического вмешательства или абляционного лечения.
5. Китайская клиническая стадия рака печени (CNLC): Ib–IIIa. Вторжение опухолевого тромба в воротную вену Vp4 будет исключено; если присутствует опухолевый тромб воротной вены Vp1–3, тромб должен располагаться в той же доле печени, что и целевая область опухоли.
6. Пациенты с по крайней мере 1 измеримым поражением согласно критериям RECIST v1.1 и mRECIST.
7. Пациенты, оцененные Комитетом по селективной внутренней лучевой терапии и оценке дозы инъекции микросфер иттрия [90Y] как подходящие для лечения SIRT.
8. Для инъекции микросфер иттрия [90Y], камелизумаба и апатиниба нет противопоказаний к применению в инструкциях к препаратам и клинических рекомендациях. Пациенты, подходящие для лечения cTACE, не имеющие противопоказаний к применению в клинических рекомендациях, у которых ожидается возможность проведения до 4 процедур cTACE для локализованных поражений печени в течение 24 недель в период исследования, и у которых ожидается проведение 1–2 процедур cTACE для одного поражения.
9. Оценка ECOG PS: 0–1.
10. Классификация функции печени по шкале Чайлд-Пью: класс A или класс B с ≤7 баллами.
11. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

12. Если у субъекта есть инфекция HBV или HCV, должны быть соблюдены следующие критерии:

    i. Субъекты с инфекцией HBV (HBsAg и/или HBV-DNA положительные): Субъекты должны получать противовирусное лечение одним из 4 препаратов, рекомендованных национальными клиническими рекомендациями по гепатиту B (тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид фумарат, тенофовир амибуфенамид и энтекавир) в течение как минимум 7 дней до первого исследования лечения для достижения HBV-DNA < 2000 МЕ/мл или < 10⁴ копий/мл. Стандартизированное противовирусное лечение должно получаться на протяжении всего исследования.

    ii. Если HCV-Ab положительный, HCV RNA в крови должен быть отрицательным.

13. Пациенты с в основном нормальными функциями органов и костного мозга:

    i. Гематология (корректирующее лечение, такое как любые компоненты крови или факторы роста клеток, не допускается в течение 7 дней до лабораторных тестов): Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л; количество тромбоцитов (ТР) ≥ 75 × 10⁹/л; гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л.

    ii. Функция печени (переливание человеческого альбумина или плазмы не допускается в течение 7 дней до лабораторных тестов): Общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 2 × верхний предел нормы (ВПН); аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 × ВПН, щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 × ВПН; альбумин сыворотки ≥ 30 г/л.

    iii. Функция почек: Креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВПН, или расчетное значение клиренса креатинина (КрКл, оцененное по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин. Результаты анализа мочи показывают, что белок в моче < 2+ (если белок в моче ≥ 2+, следует провести количественный тест на белок в моче за 24 часа, и пациенты могут быть включены, если количество белка в моче за 24 часа < 1,0 г).

    iv. Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,8, или протромбиновое время (ПВ) превышает диапазон нормального контроля ≤ 4 секунды.

14. Пациенты детородного потенциала должны использовать эффективные контрацептивные меры с момента подписания ИС до как минимум 3 месяцев после последнего исследования лечения.

Критерии исключения:

1. Холангиокарцинома, комбинированная гепатоцеллюлярно-холангиокарцинома, саркоматоидная гепатоцеллюлярная карцинома и фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома, подтвержденные патологической гистологией или цитологией.
2. Инвазивный ГЦК, то есть визуализация показывает, что микроскопические или мелкие опухолевые узелки диффузно распределены в определенной доле печени или во всей печени.
3. Основываясь на объеме печени, опухолевая нагрузка относительно велика (>50%).
4. Наличие опухолевого тромба в печеночной вене или нижней полой вене, или вовлечение верхней брыжеечной вены или более дистального конца.
5. Пациенты с другими злокачественными опухолями, кроме ГЦК, в течение 5 лет или одновременно. Однако пациенты с излеченными локализованными опухолями, такими как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак простаты in situ, рак шейки матки in situ и рак молочной железы in situ, могут быть включены.
6. Конверсионные терапии, такие как интервенционная и таргетная иммунотерапия, использовались до резекции печени, включая конверсию функционального остаточного объема печени (с использованием ALPPS или PVE) и онкологическую конверсионную терапию.
7. Предыдущее системное противоопухолевое лечение ГЦК, включая молекулярные таргетные препараты, системную химиотерапию и иммунотерапию (ингибиторы иммунных контрольных точек, конъюгаты антител с лекарственными средствами [ADC], иммунные клетки, онколитические вирусы и опухолевые вакцины и т.д.).
8. Использование китайских патентованных лекарств и современных препаратов традиционной китайской медицины с показаниями против рака печени в течение 7 дней до рандомизации.
9. Предыдущее локальное лечение поражений печени, включая TACE, трансартериальную эмболизацию (TAE), внутриартериальную химиотерапию печени (HAIC), лучевую терапию или абляцию целевых поражений печени, инъекцию онколитических вирусов и внутреннюю/внешнюю лучевую терапию. В случае адъювантной терапии после радикальной резекции пациенты, которые получали только одну TACE, могут быть включены.
10. Предыдущая трансплантация твердых органов (например, трансплантация печени) или аллогенная трансплантация стволовых клеток (за исключением пациентов, которые получали только трансплантацию роговицы).
11. Пациенты с обструкцией желчных протоков по любой причине, которая не была устранена до рандомизации.
12. Пациенты с декомпенсированным циррозом и тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) до рандомизации, включая тяжелую желтуху, печеночную энцефалопатию, гепаторенальный синдром или рефрактерный асцит (т.е. клинически симптоматический умеренный или тяжелый асцит, требующий терапевтической пункции, дренирования или оценки асцита по Чайлд-Пью > 2).
13. Пациенты с клинически симптоматическим плевральным выпотом и перикардиальным выпотом, требующими пункции и дренирования до рандомизации. Однако пациенты, которые получали пункцию и дренирование в течение 2 недель до включения и показывают только небольшое количество выпота при визуализации без клинических симптомов, могут быть включены.
14. История аллергии на йодсодержащее контрастное вещество II степени или выше, или невозможность проведения усиленной КТ печени по любой причине.
15. Пациенты, которые не могут глотать препарат, имеют синдром мальабсорбции, неполную кишечную непроходимость или любое состояние, значительно влияющее на желудочно-кишечное всасывание мезилата апатиниба до рандомизации.
16. История активного туберкулеза легких. Для субъектов с подозрением на активный туберкулез легких окончательный диагноз должен быть поставлен в сочетании с визуализацией грудной клетки, мокротой, клиническими симптомами и признаками.
17. Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекция), активным сифилисом или коинфекцией гепатита B и C.

18. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями до рандомизации:

    i. Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт.ст.) после оптимальной антигипертензивной терапии, с предыдущей историей гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.

    ii. История инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инфаркта мозга, кровоизлияния в мозг или любого другого серьезного сердечно-сосудистого и цереброваскулярного события в течение 6 месяцев до рандомизации.

    iii. Застойная сердечная недостаточность, классифицированная как 2 класс или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA): Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.

    iv. Серьезные нарушения сердечного ритма или проводимости, включая наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения, значение QTcF ≥ 450 мс (мужчины)/≥ 470 мс (женщины), или атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени.

    v. История миокардита или связанные обследования указывают на активный миокардит. vi. Субъекты с заболеванием сердца, которые, по оценке исследователя, не переносят другие тесты.

19. Пациенты с историей интерстициальной пневмонии или интерстициального заболевания легких, или предыдущей историей интерстициальной пневмонии или интерстициального заболевания легких, требующих терапии кортикостероидами, или другой легочный фиброз и организующая пневмония, которые могут мешать оценке и лечению легочной токсичности, связанной с иммунотерапией/SIRT.
20. Пациенты с тяжелой склонностью к кровотечениям или нарушением свертываемости крови, или получающие тромболитическую терапию; пациенты, которые получали или получают обычные дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как аспирин, индометацин, ибупрофен и напроксен), антиагрегантных препаратов (таких как клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол и цилостазол) или антикоагулянтов (таких как варфарин и низкомолекулярный гепарин) в течение 10 дней до рандомизации.
21. Субъекты, которые участвовали в других клинических исследованиях и использовали исследуемый препарат или устройство в течение 30 дней до рандомизации.
22. Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями, требующими системного лечения (такого как использование модифицирующих заболевание препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 1 года до рандомизации или историей аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать. Пациенты, получающие заместительную терапию (такую как заместительная терапия тиреоидными гормонами при гипотиреозе, сахарный диабет 1 типа, требующий только заместительной терапии инсулином, или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности), могут быть включены.

23. Субъекты с риском кровотечения, как указано ниже:

    i. Субъекты с историей желудочно-кишечного кровотечения или значительной склонностью к желудочно-кишечным кровотечениям в течение 6 месяцев до рандомизации, такие как кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, вызванное портальной гипертензией, локальная активная пептическая язва или постоянный положительный тест на скрытую кровь в кале.

    ii. Любое угрожающее жизни кровотечение в течение 3 месяцев до рандомизации, включая события, требующие переливания крови, хирургического вмешательства или локального лечения, и непрерывной медикаментозной терапии.

    iii. Субъекты с варикозным расширением вен пищевода или желудка, требующим интервенционного лечения в течение 28 дней до рандомизации.

    iv. Нелеченные или не полностью леченные варикозные расширения вен пищевода или дна желудка, которые, по мнению исследователя, представляют высокий риск кровотечения.

24. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или абсцесс брюшной полости в течение 6 месяцев до рандомизации.
25. Пациенты с кишечной непроходимостью и/или клиническими признаками или симптомами желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до рандомизации, включая неполную непроходимость, связанную с ранее существовавшими заболеваниями, или требующую регулярного парентерального гидратации, парентерального питания или зондового питания.
26. История тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или любой другой серьезной тромбоэмболии в течение 3 месяцев до рандомизации (за исключением тромбоза, связанного с имплантируемым венозным портом или катетером, или тромбоза поверхностных вен).
27. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезную травму в течение 28 дней до рандомизации (и не могущие участвовать в исследовании по мнению исследователя); пациенты с тяжелой незаживающей раной, активной язвой или нелеченным переломом до рандомизации.
28. Пациенты, которые получали живую аттенуированную вакцину или лечение в течение 28 дней до рандомизации.
29. Использование сильных индукторов CYP3A4 или сильных ингибиторов CYP3A4 в течение 7 дней до рандомизации.
30. Использование иммунодепрессантов или системной терапии кортикостероидами для иммуносупрессии в течение 14 дней до рандомизации, за исключением местных кортикостероидов или системного применения низких доз преднизолона (не более 10 мг/день) или эквивалентных доз других кортикостероидов.
31. Пациенты, которые получали препараты с иммуномодулирующим эффектом в течение 14 дней до рандомизации, включая системное использование тимозина-α1, интерферона и интерлейкина-II.
32. Беременные или кормящие женщины, или женщины, которым необходимо продолжать грудное вскармливание во время исследования.
33. Любые другие серьезные заболевания, метаболические нарушения или отклонения в лабораторных тестах, которые не подходят для лечения исследуемым препаратом, будут влиять на интерпретацию результатов исследования или, по мнению исследователя, подвергают пациента высокому риску.