Une étude de l'injection de microsphères d'yttrium [90Y] en combinaison avec l'immunothérapie ciblée dans le traitement du CHC

Critères d'inclusion :

1. Patients qui participent volontairement à cette étude, signent le formulaire de consentement éclairé (FCE) et sont capables de se conformer au diagnostic, au traitement, à l'observation, à la visite de suivi et aux procédures connexes spécifiées dans ce protocole, avec une bonne observance.
2. Patients âgés de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans, quel que soit le sexe.
3. CHC confirmé par histologie/cytologie pathologique, ou répondant aux critères diagnostiques cliniques des Directives pour le diagnostic et le traitement du cancer primitif du foie (édition 2024) établies par la Commission nationale de la santé.
4. Patients qui ne sont pas adaptés à la chirurgie (y compris l'hépatectomie et la transplantation hépatique) ou au traitement par ablation sur la base du jugement de l'investigateur ou des directives de pratique clinique, ou qui refusent la chirurgie ou le traitement par ablation.
5. Stade clinique du cancer du foie en Chine (CNLC) : Ib-IIIa. L'invasion de la tumeur thrombotique de la veine porte Vp4 sera exclue ; si combinée à une tumeur thrombotique de la veine porte Vp1-3, le thrombus tumoral doit être situé du même côté du lobe hépatique que la zone tumorale ciblée.
6. Patients avec au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1 et mRECIST.
7. Patients qui ont été évalués par le Comité d'évaluation de la dose et de la radiothérapie interne sélective par injection de microsphères d'yttrium [90Y] comme étant adaptés au traitement SIRT.
8. Pour l'injection de microsphères d'yttrium [90Y], le camrélizumab et l'apatinib, il n'y a pas de contre-indications d'utilisation dans les notices des produits et les directives de pratique clinique. Patients qui sont adaptés au traitement cTACE, n'ont pas de contre-indications d'utilisation dans les directives de pratique clinique, sont censés pouvoir utiliser jusqu'à 4 traitements cTACE pour des lésions hépatiques localisées dans les 24 semaines pendant la période d'étude, et sont censés recevoir 1-2 traitements cTACE pour une lésion unique.
9. Score ECOG PS : 0-1.
10. Classification de la fonction hépatique de Child-Pugh : Classe A ou Classe B avec ≤ 7 points.
11. Espérance de vie ≥ 3 mois.

12. Si le sujet a une infection par le VHB ou le VHC, les critères suivants doivent être remplis :

    i. Sujets avec infection par le VHB (AgHBs et/ou ADN du VHB positifs) : Les sujets doivent recevoir un traitement antiviral avec l'un des 4 médicaments recommandés par les directives cliniques nationales pour l'hépatite B (fumarate de ténofovir disoproxil, fumarate de ténofovir alafénamide, amibufénamide de ténofovir et entécavir) pendant au moins 7 jours avant le premier traitement de l'étude pour atteindre un ADN du VHB < 2000 UI/mL ou < 10⁴ copies/mL. Le traitement antiviral standardisé doit être reçu tout au long de l'étude.

    ii. Si l'Ac anti-VHC est positif, l'ARN du VHC sanguin doit être négatif.

13. Patients avec des fonctions organiques et médullaires essentiellement normales :

    i. Hématologie (aucun traitement correctif tel que des composants sanguins ou des facteurs de croissance cellulaire n'est autorisé dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire) : Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L ; hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Fonction hépatique (aucune transfusion d'albumine humaine ou de plasma n'est autorisée dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire) : Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 × LSN, phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × LSN ; albumine sérique ≥ 30 g/L.

    iii. Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou la valeur calculée de la clairance de la créatinine (CrCl, estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min. Les résultats de l'analyse d'urine montrent que la protéinurie est < 2+ (si la protéinurie est ≥ 2+, le test quantitatif de protéinurie des 24 heures doit être réalisé, et les patients peuvent être inclus si la quantification de la protéinurie des 24 heures est < 1,0 g).

    iv. Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,8, ou temps de prothrombine (TP) dépasse la plage du témoin normal ≤ 4 secondes.

14. Patients en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces depuis la signature du FCE jusqu'à au moins 3 mois après le dernier traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Cholangiocarcinome, carcinome hépatocellulaire-cholangiocellulaire combiné, carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde et carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire confirmés par histologie ou cytologie pathologique.
2. CHC invasif, c'est-à-dire que l'imagerie montre que des nodules tumoraux microscopiques ou petits sont distribués de manière diffuse dans un certain lobe hépatique ou dans tout le foie.
3. Sur la base du volume hépatique, la charge tumorale est relativement importante (>50%).
4. Présence d'un thrombus tumoral de la veine hépatique ou de la veine cave inférieure, ou atteinte de la veine mésentérique supérieure ou d'une extrémité plus distale.
5. Patients avec d'autres tumeurs malignes autres que le CHC dans les 5 ans ou simultanément. Cependant, les patients avec des tumeurs localisées guéries telles que le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate in situ, le cancer du col de l'utérus in situ et le cancer du sein in situ peuvent être inclus.
6. Thérapies de conversion telles que l'interventionnelle et l'immunothérapie ciblée ont été utilisées avant l'hépatectomie, y compris la conversion du volume hépatique résiduel fonctionnel (utilisant ALPPS ou PVE) et la thérapie de conversion oncologique.
7. Traitement anti-tumoral systémique antérieur pour le CHC, y compris les médicaments ciblés moléculaires, la chimiothérapie systémique et l'immunothérapie (inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, conjugué anticorps-médicament [ADC], cellules immunitaires, virus oncolytiques et vaccins antitumoraux, etc.).
8. Utilisation de médicaments brevetés chinois et de préparations de médecine chinoise moderne avec des indications anti-cancer du foie dans les 7 jours précédant la randomisation.
9. Traitement local antérieur pour les lésions hépatiques, y compris TACE, embolisation artérielle transartérielle (TAE), chimiothérapie par perfusion artérielle hépatique (HAIC), radiothérapie, ou ablation des lésions hépatiques cibles, injection de virus oncolytiques, et radiothérapie interne/externe. Dans le cas d'une thérapie adjuvante après résection radicale, les patients qui n'ont reçu qu'un seul TACE peuvent être inclus.
10. Transplantation antérieure d'organe solide (telle que la transplantation hépatique) ou de cellules souches allogéniques (sauf pour les patients qui n'ont reçu qu'une transplantation cornéenne).
11. Patients avec une obstruction des voies biliaires due à toute raison non résolue avant la randomisation.
12. Patients avec une cirrhose décompensée et une altération sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Grade C) avant la randomisation, y compris un ictère sévère, une encéphalopathie hépatique, un syndrome hépatorénal ou une ascite réfractaire (c'est-à-dire une ascite cliniquement symptomatique modérée ou sévère nécessitant une ponction thérapeutique, un drainage ou un score d'ascite de Child-Pugh > 2).
13. Patients avec un épanchement pleural et un épanchement péricardique cliniquement symptomatiques nécessitant une ponction et un drainage avant la randomisation. Cependant, les patients qui ont reçu une ponction et un drainage dans les 2 semaines précédant l'inclusion et ne montrent qu'une petite quantité d'épanchement à l'imagerie sans symptômes cliniques peuvent être inclus.
14. Antécédents d'allergie aux agents de contraste iodés de grade II ou supérieur, ou incapacité à subir un scanner hépatique avec contraste pour toute raison.
15. Patients incapables d'avaler le médicament, ayant un syndrome de malabsorption, une obstruction gastro-intestinale incomplète ou toute condition affectant significativement l'absorption gastro-intestinale du mésylate d'apatinib avant la randomisation.
16. Antécédents de tuberculose pulmonaire active. Pour les sujets suspectés d'avoir une tuberculose pulmonaire active, le diagnostic définitif doit être établi en combinant l'imagerie thoracique, les expectorations, les symptômes cliniques et les signes.
17. Patients avec une déficience immunitaire congénitale ou acquise (telle qu'une infection par le VIH), une syphilis active, ou une co-infection par les hépatites B et C.

18. Patients avec des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires cliniquement significatives avant la randomisation :

    i. Hypertension incontrôlable (pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) après un traitement antihypertenseur optimal, avec des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

    ii. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'infarctus cérébral, d'hémorragie cérébrale ou de tout autre accident cardiovasculaire ou cérébrovasculaire majeur dans les 6 mois précédant la randomisation.

    iii. Insuffisance cardiaque congestive classée grade 2 ou plus selon la New York Heart Association (NYHA) : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50%.

    iv. Anomalies sévères du rythme ou de la conduction cardiaque, y compris les arythmies supraventriculaires ou ventriculaires nécessitant un traitement, valeur QTcF ≥ 450 ms (hommes)/≥ 470 ms (femmes), ou bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré.

    v. Antécédents de myocardite ou examens connexes suggérant une myocardite active.

    vi. Sujets avec une cardiopathie qui sont évalués par l'investigateur comme étant intolérants à d'autres tests.

19. Patients avec des antécédents de pneumopathie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle, ou des antécédents antérieurs de pneumopathie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant un traitement par corticostéroïdes, ou d'autres fibroses pulmonaires et pneumonies organisées pouvant interférer avec le jugement et le traitement de la toxicité pulmonaire liée à l'immunothérapie/SIRT.
20. Patients avec une tendance hémorragique sévère ou un trouble de la coagulation, ou recevant un traitement thrombolytique ; patients qui ont reçu ou reçoivent des doses conventionnelles d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l'aspirine, l'indométacine, l'ibuprofène et le naproxène), des médicaments antiplaquettaires (tels que le clopidogrel, la ticlopidine, le dipyridamole et le cilostazol) ou des anticoagulants (tels que la warfarine et l'héparine de bas poids moléculaire) dans les 10 jours précédant la randomisation.
21. Sujets qui ont participé à d'autres études cliniques et utilisé le médicament ou dispositif à l'étude dans les 30 jours précédant la randomisation.
22. Patients avec des maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (telles que l'utilisation de médicaments modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) dans l'année précédant la randomisation ou des antécédents de maladies auto-immunes pouvant récidiver. Les patients recevant un traitement de substitution (tel qu'un traitement de substitution par hormones thyroïdiennes pour l'hypothyroïdie, un diabète de type 1 nécessitant uniquement un traitement de substitution par insuline, ou un traitement de substitution par corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) peuvent être inclus.

23. Sujets à risque de saignement, comme suit :

    i. Sujets avec des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou une tendance significative aux saignements gastro-intestinaux dans les 6 mois précédant la randomisation, tels que des saignements variqueux œsophagiens ou gastriques causés par une hypertension portale, un ulcère peptique local actif ou une positivité persistante du sang occulte fécal.

    ii. Tout événement hémorragique mettant la vie en danger dans les 3 mois précédant la randomisation, y compris les événements nécessitant une transfusion sanguine, une chirurgie ou un traitement local, et un traitement médicamenteux continu.

    iii. Sujets avec des varices œsophagiennes ou gastriques nécessitant un traitement interventionnel dans les 28 jours précédant la randomisation.

    iv. Varices œsophagiennes ou fundiques gastriques non traitées ou incomplètement traitées qui présentent un risque élevé de saignement selon le jugement de l'investigateur.

24. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation.
25. Patients avec une obstruction intestinale et/ou des signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation, y compris une obstruction incomplète liée à des maladies préexistantes ou nécessitant une hydratation parentérale de routine, une nutrition parentérale ou une alimentation par sonde.
26. Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie grave dans les 3 mois précédant la randomisation (sauf pour la thrombose liée au port d'accès veineux implantable ou au cathéter, ou la thrombose veineuse superficielle).
27. Patients qui ont subi une chirurgie majeure ou un traumatisme grave dans les 28 jours précédant la randomisation (et ne peuvent pas participer à l'étude selon le jugement de l'investigateur) ; patients avec une plaie sévère non cicatrisée, un ulcère actif ou une fracture non traitée avant la randomisation.
28. Patients qui ont reçu un vaccin vivant atténué ou un traitement dans les 28 jours précédant la randomisation.
29. Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 7 jours précédant la randomisation.
30. Utilisation d'immunosuppresseurs ou d'un traitement par corticostéroïdes systémiques pour l'immunosuppression dans les 14 jours précédant la randomisation, à l'exclusion des corticostéroïdes topiques ou de l'application systémique de faibles doses de prednisone (pas plus de 10 mg/jour) ou de doses équivalentes d'autres corticostéroïdes.
31. Patients qui ont reçu des médicaments ayant des effets immunomodulateurs dans les 14 jours précédant la randomisation, y compris l'utilisation systémique de thymosine-α1, d'interféron et d'interleukine-II.
32. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes qui doivent continuer à allaiter pendant l'étude.
33. Toute autre maladie grave, trouble métabolique ou anomalie de test de laboratoire qui n'est pas adaptée au traitement avec le médicament à l'étude, affectera l'interprétation des résultats de l'étude, ou mettra le patient à haut risque selon le jugement de l'investigateur.