Un estudio de la inyección de microesferas de Itrio [90Y] en combinación con la inmunoterapia dirigida en el tratamiento del HCC

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que participan voluntariamente en este estudio, firman el formulario de consentimiento informado (FCI) y pueden cumplir con el diagnóstico, tratamiento, observación, visita de seguimiento y procedimientos relacionados especificados en este protocolo, con buena adherencia.
2. Pacientes de edad ≥ 18 y ≤ 75 años, independientemente del género.
3. CHC confirmado por histología/ citología patológica, o que cumple con los criterios de diagnóstico clínico en las Directrices para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Hígado Primario (Edición 2024) establecidas por la Comisión Nacional de Salud.
4. Pacientes que no son aptos para cirugía (incluyendo hepatectomía y trasplante hepático) o tratamiento de ablación basado en el juicio del investigador o las guías de práctica clínica, o que rechazan la cirugía o el tratamiento de ablación.
5. Estadiaje Clínico del Cáncer de Hígado en China (CNLC): Ib-IIIa. Se excluirá la invasión de trombo tumoral de vena porta Vp4; si se combina con trombo tumoral de vena porta Vp1-3, el trombo debe estar ubicado en el mismo lóbulo hepático que el área tumoral objetivo.
6. Pacientes con al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST v1.1 y mRECIST.
7. Pacientes que han sido evaluados por el Comité de Terapia de Radiación Interna Selectiva y Evaluación de Dosis de Inyección de Microesferas de Itrio [90Y] como aptos para tratamiento SIRT.
8. Para la inyección de microesferas de itrio [90Y], camrelizumab y apatinib, no hay contraindicaciones de uso en las instrucciones del producto y las guías de práctica clínica. Pacientes que son aptos para tratamiento cTACE, no tienen contraindicaciones de uso en las guías de práctica clínica, se espera que puedan usar hasta 4 tratamientos cTACE para lesiones hepáticas localizadas dentro de las 24 semanas durante el período de estudio, y se espera que reciban 1-2 tratamientos cTACE para una lesión única.
9. Puntuación ECOG PS: 0-1.
10. Clasificación de función hepática Child-Pugh: Clase A o Clase B con ≤7 puntos.
11. Expectativa de vida ≥3 meses.

12. Si el sujeto tiene infección por VHB o VHC, se deben cumplir los siguientes criterios:

    i. Sujetos con infección por VHB (HBsAg y/o ADN-VHB positivo): Los sujetos deben recibir tratamiento antiviral con uno de los 4 fármacos recomendados por las guías clínicas nacionales para hepatitis B (tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir amibufenamida y entecavir) durante al menos 7 días antes del primer tratamiento del estudio para lograr ADN-VHB < 2000 UI/mL o < 104 copias/mL. El tratamiento antiviral estandarizado debe recibirse durante todo el estudio.

    ii. Si el anticuerpo-VHC es positivo, el ARN-VHC en sangre debe ser negativo.

13. Pacientes con funciones de órganos y médula ósea básicamente normales:

    i. Hematología (no se permite tratamiento correctivo como cualquier componente sanguíneo o factores de crecimiento celular dentro de los 7 días antes de las pruebas de laboratorio): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L; hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Función hepática (no se permite transfusión de albúmina humana o plasma dentro de los 7 días antes de las pruebas de laboratorio): Bilirrubina total sérica (BT) ≤ 2 × límite superior de lo normal (LSN); alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 × LSN, fosfatasa alcalina (FA) ≤ 5 × LSN; albúmina sérica ≥ 30 g/L.

    iii. Función renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1.5 × LSN, o el valor calculado de aclaramiento de creatinina (CrCI, estimado según la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min. Los resultados de análisis de orina muestran que la proteína en orina es < 2+ (si la proteína en orina es ≥ 2+, se debe realizar la prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas, y los pacientes pueden ser incluidos si la cuantificación de proteína en orina de 24 horas es < 1.0 g).

    iv. Función de coagulación: Relación internacional normalizada (RIN) ≤ 1.8, o tiempo de protrombina (TP) excede el rango de control normal ≤ 4 segundos.

14. Pacientes con potencial de procreación deben usar medidas anticonceptivas efectivas desde la firma del FCI hasta al menos 3 meses después del último tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular-colangiocarcinoma combinado, carcinoma hepatocelular sarcomatoide y carcinoma hepatocelular fibrolamelar confirmados por histología o citología patológica.
2. CHC invasivo, es decir, las imágenes muestran que nódulos tumorales microscópicos o pequeños están distribuidos difusamente en un cierto lóbulo hepático o en todo el hígado.
3. Basado en el volumen hepático, la carga tumoral es relativamente grande (>50%).
4. Presencia de trombo tumoral de vena hepática o vena cava inferior, o afectación de la vena mesentérica superior o extremo más distal.
5. Pacientes con otros tumores malignos distintos del CHC dentro de los 5 años o al mismo tiempo. Sin embargo, pueden ser incluidos pacientes con tumores localizados curados como carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata in situ, cáncer de cuello uterino in situ y cáncer de mama in situ.
6. Se han utilizado terapias de conversión como inmunoterapia dirigida e intervencionista antes de la hepatectomía, incluyendo conversión de volumen residual hepático funcional (usando ALPPS o PVE) y terapia de conversión oncológica.
7. Tratamiento sistémico antitumoral previo para CHC, incluyendo fármacos dirigidos moleculares, quimioterapia sistémica e inmunoterapia (inhibidores de puntos de control inmunitario, conjugado anticuerpo-fármaco [ADC], células inmunitarias, virus oncolíticos y vacunas tumorales, etc.).
8. Uso de medicamentos patentados chinos y preparaciones modernas de medicina china con indicaciones antitumorales hepáticas dentro de los 7 días antes de la aleatorización.
9. Tratamiento local previo para lesiones hepáticas, incluyendo TACE, embolización arterial transarterial (TAE), quimioterapia por infusión arterial hepática (HAIC), radioterapia, o ablación de lesiones hepáticas objetivo, inyección de virus oncolíticos, y radioterapia interna/externa. En el caso de terapia adyuvante después de resección radical, pueden ser incluidos pacientes que solo han recibido un TACE.
10. Trasplante previo de órgano sólido (como trasplante hepático) o trasplante alogénico de células madre (excepto pacientes que solo han recibido trasplante de córnea).
11. Pacientes con obstrucción biliar por cualquier razón que no se haya resuelto antes de la aleatorización.
12. Pacientes con cirrosis descompensada y deterioro grave de la función hepática (Child-Pugh Grado C) antes de la aleatorización, incluyendo ictericia grave, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o ascitis refractaria (es decir, ascitis clínicamente sintomática moderada o grave que requiere punción terapéutica, drenaje o puntuación de ascitis Child-Pugh > 2).
13. Pacientes con derrame pleural clínicamente sintomático y derrame pericárdico que requieren punción y drenaje antes de la aleatorización. Sin embargo, pueden ser incluidos pacientes que han recibido punción y drenaje dentro de las 2 semanas antes de la inclusión y solo muestran una pequeña cantidad de derrame en imágenes sin síntomas clínicos.
14. Antecedentes de alergia al medio de contraste yodado de grado II o superior, o incapacidad para someterse a tomografía computarizada hepática con contraste por cualquier razón.
15. Pacientes que no pueden tragar el fármaco, tienen síndrome de malabsorción, obstrucción gastrointestinal incompleta o cualquier condición que afecte significativamente la absorción gastrointestinal del mesilato de apatinib antes de la aleatorización.
16. Antecedentes de tuberculosis pulmonar activa. Para sujetos sospechosos de tener tuberculosis pulmonar activa, el diagnóstico definitivo debe realizarse en combinación con imágenes torácicas, esputo, síntomas clínicos y signos.
17. Pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (como infección por VIH), sífilis activa, o coinfección de hepatitis B y C.

18. Pacientes con enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares clínicamente significativas antes de la aleatorización:

    i. Hipertensión incontrolable (presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) después de tratamiento antihipertensivo óptimo, con antecedentes previos de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

    ii. Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, infarto cerebral, hemorragia cerebral o cualquier otro accidente cardiovascular o cerebrovascular mayor dentro de los 6 meses antes de la aleatorización.

    iii. Insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como grado 2 o superior por la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA): Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.

    iv. Anomalías graves del ritmo o conducción cardíaca, incluyendo arritmias supraventriculares o ventriculares que requieren tratamiento, valor QTcF ≥ 450 ms (hombres)/≥ 470 ms (mujeres), o bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.

    v. Antecedentes de miocarditis o exámenes relacionados sugieren miocarditis activa. vi. Sujetos con cardiopatía que son evaluados por el investigador como intolerantes a otras pruebas.

19. Pacientes con antecedentes de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, o antecedentes previos de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requirieron terapia con corticosteroides, u otra fibrosis pulmonar y neumonía organizativa que pueda interferir con el juicio y tratamiento de toxicidad pulmonar relacionada con inmunidad/SIRT.
20. Pacientes con tendencia hemorrágica grave o disfunción de coagulación, o que reciben terapia trombolítica; pacientes que han recibido o están recibiendo dosis convencionales de antiinflamatorios no esteroideos (como aspirina, indometacina ibuprofeno y naproxeno), fármacos antiplaquetarios (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol y cilostazol) o anticoagulantes (como warfarina y heparina de bajo peso molecular) dentro de los 10 días antes de la aleatorización.
21. Sujetos que han participado en otros estudios clínicos y han usado el fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días antes de la aleatorización.
22. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como el uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o agentes inmunosupresores) dentro de 1 año antes de la aleatorización o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recurrir. Pueden ser incluidos pacientes que reciben terapia de reemplazo (como terapia de reemplazo de hormona tiroidea para hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 que requiere solo terapia de reemplazo de insulina, o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).

23. Sujetos en riesgo de hemorragia, como sigue:

    i. Sujetos con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o una tendencia significativa a hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses antes de la aleatorización, como hemorragia por varices esofágicas o gástricas causadas por hipertensión portal, úlcera péptica activa local o prueba de sangre oculta en heces positiva persistente.

    ii. Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal dentro de los 3 meses antes de la aleatorización, incluyendo eventos que requieren transfusión de sangre, cirugía o tratamiento local, y terapia farmacológica continua.

    iii. Sujetos con varices esofágicas o gástricas que requieren tratamiento intervencionista dentro de los 28 días antes de la aleatorización.

    iv. Varices esofágicas o del fondo gástrico no tratadas o incompletamente tratadas que están en alto riesgo de hemorragia según el juicio del investigador.

24. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso abdominal dentro de los 6 meses antes de la aleatorización.
25. Pacientes con obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses antes de la aleatorización, incluyendo obstrucción incompleta relacionada con enfermedades preexistentes o que requiere hidratación parenteral rutinaria, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
26. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otra tromboembolia grave dentro de los 3 meses antes de la aleatorización (excepto trombosis relacionada con puerto de acceso venoso implantable o catéter, o trombosis venosa superficial).
27. Pacientes que se han sometido a cirugía mayor o trauma grave dentro de los 28 días antes de la aleatorización (y no pueden participar en el estudio según el juicio del investigador); pacientes con herida grave no cicatrizada, úlcera activa o fractura no tratada antes de la aleatorización.
28. Pacientes que han recibido vacuna atenuada viva o tratamiento dentro de los 28 días antes de la aleatorización.
29. Uso de inductores fuertes de CYP3A4 o inhibidores fuertes de CYP3A4 dentro de los 7 días antes de la aleatorización.
30. Uso de agentes inmunosupresores o terapia con corticosteroides sistémicos para inmunosupresión dentro de los 14 días antes de la aleatorización, excluyendo corticosteroides tópicos o aplicación sistémica de prednisona en dosis baja (no más de 10 mg/día) o dosis equivalentes de otros corticosteroides.
31. Pacientes que han recibido fármacos con efectos inmunomoduladores dentro de los 14 días antes de la aleatorización, incluyendo uso sistémico de timosina-α1, interferón e interleucina-II.
32. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que necesitan continuar la lactancia durante el estudio.
33. Cualquier otra enfermedad grave, trastornos metabólicos o anomalías en pruebas de laboratorio que no sean adecuadas para el tratamiento con el fármaco en investigación, afectarán la interpretación de los resultados del estudio, o pongan al paciente en alto riesgo según el juicio del investigador.