A Yttrium [90Y] mikrogömb-injekció és a célzott immunterápia kombinációjának vizsgálata a májsejtes karcinóma (HCC) kezelésében

Bevonási kritériumok:

1. A vizsgálatba önkéntesen részt vevő betegek, akik aláírják a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot (ICF), és képesek betartani a protokollban meghatározott diagnosztikai, kezelési, megfigyelési, kontrollvizsgálati és kapcsolódó eljárásokat, jó komplianciával.
2. 18 és 75 év közötti betegek (beleértve a 18 és 75 éveseket is), nemtől függetlenül.
3. Patológiai szövettani/citológiai vizsgálattal igazolt HCC, vagy a Nemzeti Egészségügyi Bizottság által kiadott Primer Májtumor Diagnosztikai és Terápiás Irányelveiben (2024-es kiadás) meghatározott klinikai diagnosztikai kritériumoknak megfelelő.
4. Betegek, akik a vizsgálatvezető megítélése vagy klinikai gyakorlati irányelvek alapján nem alkalmasak műtétre (beleértve a májreszekciót és májátültetést) vagy ablatiós kezelésre, vagy akik visszautasítják a műtétet vagy az ablatiós kezelést.
5. Kína Májtumor Klinikai Stádium (CNLC): Ib-IIIa. Vp4 portális véna tumor thrombus invázió kizárásra kerül, ha Vp1-3 portális véna tumor thrombus is jelen van, a tumor thrombusnak a célzott tumor területével azonos májlobban kell elhelyezkednie.
6. Betegek, akiknek legalább 1 mérhető léziójuk van a RECIST v1.1 és mRECIST kritériumok szerint.
7. Betegek, akiket az Ittrium [90Y] Mikrogömb Injekció Szelektív Belső Sugárterápiás és Dózisértékelő Bizottság alkalmasnak minősített SIRT kezelésre.
8. Az ittrium [90Y] mikrogömb injekció, a camrelizumab és az apatinib esetében nincsenek ellenjavallatok a termékleírásban és a klinikai gyakorlati irányelvekben. Betegek, akik alkalmasak cTACE kezelésre, nincsenek ellenjavallataik a klinikai gyakorlati irányelvek szerint, várhatóan akár 4 cTACE kezelést is képesek kapni lokalizált májléziókra a vizsgálati időszak 24 hetén belül, és várhatóan 1-2 cTACE kezelést kapnak egyetlen lézióra.
9. ECOG PS pontszám: 0-1.
10. Child-Pugh májfunkció osztályozás: A osztály vagy B osztály ≤7 ponttal.
11. Várható élettartam ≥3 hónap.

12. Ha a résztvevő HBV vagy HCV fertőzéssel rendelkezik, a következő kritériumoknak kell megfelelnie:

    i. HBV fertőzéssel rendelkező résztvevők (HBsAg és/vagy HBV-DNA pozitív): A résztvevőknek az első vizsgálati kezelés előtt legalább 7 nappal antivirális kezelést kell kapniuk az országos klinikai irányelvek által ajánlott 4 gyógyszer egyikével (tenofovir diszoproxil fumarát, tenofovir alafenamid fumarát, tenofovir amibufenamid és entekavir), hogy elérjék a HBV-DNA < 2000 IU/mL vagy < 104 másolat/mL szintet. A szabványos antivirális kezelést a vizsgálat során folyamatosan kell kapniuk.

    ii. Ha HCV-Ab pozitív, a vér HCV RNS-nek negatívnak kell lennie.

13. Betegek, akiknek alapvetően normális szerv- és csontvelő funkcióik vannak:

    i. Hematológia (laborvizsgálatok előtt 7 nappal nem megengedett korrigáló kezelés, mint bármilyen vérkomponens vagy sejtnövekedési faktor): Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocita szám (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L; hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Májfunkció (laborvizsgálatok előtt 7 nappal nem megengedett humán albumin vagy plazma transzfúzió): Szerum teljes bilirubin (TBIL) ≤ 2 × normál felső határ (ULN); alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 5 × ULN, alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 5 × ULN; szerum albumin ≥ 30 g/L.

    iii. Vese funkció: Szerum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, vagy a kreatinin clearance számított értéke (CrCI, Cockcroft-Gault formula szerint becsülve) ≥ 50 mL/perc. Vizeletvizsgálati eredmények szerint a vizelet fehérje < 2+ (ha a vizelet fehérje ≥ 2+, 24 órás vizelet fehérje kvantitatív tesztet kell végezni, és a betegek bevonhatók, ha a 24 órás vizelet fehérje kvantifikáció < 1,0 g).

    iv. Véralvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,8, vagy a protrombin idő (PT) a normál kontroll tartományát ≤ 4 másodperccel haladja meg.

14. A gyermekvállalásra képes betegeknek hatékony fogamzásgátló intézkedéseket kell alkalmazniuk az ICF aláírásától a vizsgálati kezelések utolsó adagját követő legalább 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Patológiai szövettani vagy citológiai vizsgálattal igazolt epevezeték carcinoma, kombinált hepatocelluláris-cholangiocarcinoma, szarkomatoid hepatocellularis carcinoma és fibrolamelláris hepatocellularis carcinoma.
2. Invazív HCC, azaz a képalkotás szerint mikroszkópos vagy kis tumor nodulusok diffúz eloszlásban találhatók egy adott májlobban vagy az egész májban.
3. Máj térfogat alapján a tumorterhelés viszonylag nagy (>50%).
4. Májvéna vagy inferior vena cava tumor thrombus jelenléte, vagy a superior mesenterica véna vagy távolabbi végérintkezés.
5. Betegek, akiknek az HCC-n kívül más rosszindulatú daganataik vannak az elmúlt 5 évben vagy egyidejűleg. Azonban bevonhatók olyan betegek, akiknek gyógyult lokalizált tumorjaik vannak, mint a bőr bazális sejtes carcinoma, a bőr laphámsejtes carcinoma, felszínes húgyhólyag carcinoma, in situ prosztata carcinoma, in situ méhnyak carcinoma és in situ emlő carcinoma.
6. Konverziós terápiákat alkalmaztak májreszekció előtt, mint intervenciós és célzott immunterápia, beleértve a funkcionális maradék májtérfogat konverzióját (ALPPS vagy PVE használatával) és onkológiai konverziós terápiát.
7. Korábbi szisztémás antitumor kezelés HCC-re, beleértve molekuláris célzott gyógyszereket, szisztémás kemoterápiát és immunterápiát (immun checkpoint gátlók, antitest-gyógyszer konjugátum [ADC], immunsejtek, onkolitikus vírusok és tumor vakcinák stb.).
8. Kínai szabadalomvédett gyógyszerek és modern kínai gyógyszerkészítmények használata májtumor indikációval a randomizálás előtti 7 napban.
9. Korábbi lokális kezelés májléziókra, beleértve TACE-t, transzarteriális embolizációt (TAE), májarteriális infúziós kemoterápiát (HAIC), sugárterápiát, vagy cél májléziók ablációját, onkolitikus vírusok injekcióját, és belső/külső sugárterápiát. Radikális reszekció utáni adjuváns terápia esetén bevonhatók olyan betegek, akik csak egy TACE-t kaptak.
10. Korábbi szervátültetés (mint májátültetés) vagy allogén őssejt transzplantáció (kivéve azokat a betegeket, akik csak szaruhártya-átültetést kaptak).
11. Betegek, akiknek bármilyen okból származó epevezeték obstrukciójuk van, amely a randomizálás előtt nem oldódott meg.
12. Betegek, akiknek dekompenzált cirrhosisuk és súlyos májfunkció károsodásuk (Child-Pugh C fokozat) van a randomizálás előtt, beleértve súlyos sárgaságot, májencephalopathiát, hepatorenalis szindrómát vagy refrakter ascitest (azaz klinikailag tünetes közepes vagy súlyos ascitest, amely terápiás punctiót, drenázst vagy Child-Pugh ascites pontszámot > 2 igényel).
13. Betegek, akiknek klinikailag tünetes pleurális effúziójuk és pericardialis effúziójuk van a randomizálás előtt, amely punctiót és drenázst igényel. Azonban bevonhatók olyan betegek, akik a bevonás előtti 2 héten belül punctiót és drenázst kaptak, és csak kis mennyiségű effúziót mutatnak képalkotáson klinikai tünetek nélkül.
14. II. fokozatú vagy magasabb jód kontraszt anyag allergia anamnézise, vagy bármilyen okból nem végezhető kontrasztos máj CT vizsgálat.
15. Betegek, akik nem képesek lenyelni a gyógyszert, malabszorpciós szindrómával, hiányos gastrointestinalis obstrukcióval vagy bármilyen állapottal rendelkeznek a randomizálás előtt, amely jelentősen befolyásolja az apatinib mesilát gastrointestinalis abszorpcióját.
16. Aktív tüdőtuberkulózis anamnézise. Aktív tüdőtuberkulózis gyanújával rendelkező résztvevők esetében a végleges diagnózist mellkasi képalkotás, sputum, klinikai tünetek és jelek kombinációjával kell megállapítani.
17. Betegek veleszületett vagy szerzett immunhiánnyal (mint HIV fertőzéssel), aktív szifiliszsel, vagy hepatitis B és C koinfekcióval.

18. Betegek klinikailag jelentős cardiovascularis és cerebrovascularis betegségekkel a randomizálás előtt:

    i. Nem kontrollálható hypertonia (szisztolés vérnyomás > 150 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 mmHg) optimális antihypertenzív kezelés után, korábbi hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia anamnézissel.

    ii. Myocardiális infarctus, instabil angina pectoris, agyi infarktus, agyi vérzés vagy bármilyen más jelentős cardiovascularis és cerebrovascularis esemény anamnézise a randomizálás előtti 6 hónapban.

    iii. New York-i Szív Egyesület (NYHA) által 2. fokozatnak vagy magasabbnak osztályozott kongesztív szívelégtelenség: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%.

    iv. Súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, beleértve supraventricularis vagy ventricularis arrhythmiákat, amelyek kezelést igényelnek, QTcF érték ≥ 450 ms (férfiak)/≥ 470 ms (nők), vagy másodfokú vagy harmadfokú atrioventricularis blokk.

    v. Myocarditis anamnézise vagy kapcsolódó vizsgálatok aktív myocarditist sugallnak. vi. Szívbetegséggel rendelkező résztvevők, akiket a vizsgálatvezető más tesztekre intoleránsnak ítél.

19. Betegek interstitialis pneumonia vagy interstitialis tüdőbetegség anamnézisével, vagy korábbi interstitialis pneumonia vagy interstitialis tüdőbetegség anamnézisével, amely kortikoszteroid terápiát igényelt, vagy más tüdőfibrosis és organizáló pneumonia, amely zavarhatja az immun/SIRT-kapcsolatos tüdőtoxicitás megítélését és kezelését.
20. Betegek súlyos vérzékenységi hajlamával vagy véralvadási zavarral, vagy thrombolitikus terápiát kapnak; betegek, akik a randomizálás előtti 10 napban nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket (mint aszpirin, indometacin ibuprofen és naproxen), antitrombocita gyógyszereket (mint klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol és cilostazol) vagy anticoagulánsokat (mint varfarin és alacsony molekulatömegű heparin) kaptak vagy kapnak.
21. Résztvevők, akik más klinikai vizsgálatokban vettek részt, és a vizsgálati gyógyszert vagy eszközt használták a randomizálás előtti 30 napban.
22. Betegek aktív autoimmun betegségekkel, amelyek szisztémás kezelést igényelnek (mint betegségmódosító gyógyszerek, kortikoszteroidok vagy immunosuppresszív szerek használata) a randomizálás előtti 1 évben, vagy autoimmun betegségek anamnézisével, amelyek visszatérhetnek. Bevonhatók pótló terápiát kapó betegek (mint pajzsmirigy hormon pótló terápia hypothyreosisra, csak inzulin pótló terápiát igénylő 1-es típusú diabetes mellitus, vagy fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenségre).

23. Vérzési kockázattal rendelkező résztvevők, a következők szerint:

    i. Résztvevők gastrointestinalis vérzés anamnézisével vagy jelentős gastrointestinalis vérzési hajlamával a randomizálás előtti 6 hónapban, mint portális hypertonia által okozott nyelőcső vagy gyomor varices vérzés, lokális aktív peptikus fekély vagy tartós széklet occult vér pozitív.

    ii. Bármilyen életveszélyes vérzéses esemény a randomizálás előtti 3 hónapban, beleértve azokat az eseményeket, amelyek vérátömlesztést, sebészeti vagy lokális kezelést, és folyamatos gyógyszerterápiát igényeltek.

    iii. Résztvevők nyelőcső vagy gyomorfundus varicesszel, amely intervenciós kezelést igényel a randomizálás előtti 28 napban.

    iv. Kezeletlen vagy nem teljesen kezelt nyelőcső vagy gyomorfundus varices, amelyek a vizsgálatvezető megítélése szerint magas vérzési kockázattal rendelkeznek.

24. Hasfistula, gastrointestinalis perforáció vagy hasi abscesszus a randomizálás előtti 6 hónapban.
25. Betegek bélobstrukcióval és/vagy gastrointestinalis obstrukció klinikai jeleivel vagy tüneteivel a randomizálás előtti 6 hónapban, beleértve a pre-exisztáló betegségekkel kapcsolatos hiányos obstrukciót vagy rutin parenterális hidratációt, parenterális táplálást vagy csőtáplálást igénylő állapotokat.
26. Mélyvénás thrombosis, tüdőembólia vagy bármilyen más súlyos thromboembolia anamnézise a randomizálás előtti 3 hónapban (kivéve implantálható vénás hozzáférési port vagy katéter-kapcsolatos thrombosis, vagy felszínes vénás thrombosis).
27. Betegek, akik nagyobb sebészeti beavatkozást vagy súlyos traumát szenvedtek a randomizálás előtti 28 napban (és a vizsgálatvezető megítélése szerint nem vehetnek részt a vizsgálatban); betegek súlyos gyógyulatlan sebbel, aktív fekélyel vagy kezeletlen töréssel a randomizálás előtt.
28. Betegek, akik élő, attenuált vakcinát vagy kezelést kaptak a randomizálás előtti 28 napban.
29. Erős CYP3A4 indukálók vagy erős CYP3A4 gátlók használata a randomizálás előtti 7 napban.
30. Immunsuppresszív szerek vagy szisztémás kortikoszteroid terápia használata immunosuppresszióra a randomizálás előtti 14 napban, kivéve topikális kortikoszteroidokat vagy szisztémás alkalmazású alacsony dózisú prednizont (legfeljebb 10 mg/nap) vagy egyenértékű dózisú más kortikoszteroidokat.
31. Betegek, akik immunmoduláló hatású gyógyszereket kaptak a randomizálás előtti 14 napban, beleértve szisztémás használatú thymosin-α1, interferon és interleukin-II.
32. Terhes vagy szoptató nők, vagy nők, akiknek a vizsgálat során folytatniuk kell a szoptatást.
33. Bármilyen más súlyos betegség, anyagcsere-zavar vagy laborvizsgálati rendellenesség, amely nem alkalmas a vizsgálati gyógyszer kezelésére, befolyásolja a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy a vizsgálatvezető megítélése szerint magas kockázatnak teszi ki a beteget.