Badanie iniekcji mikrosfer Yttrium [90Y] w połączeniu z ukierunkowaną immunoterapią w leczeniu HCC

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci, którzy dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu, podpisują świadomą zgodę (ICF) i są w stanie przestrzegać procedur diagnostycznych, terapeutycznych, obserwacyjnych, wizyt kontrolnych oraz innych procedur określonych w tym protokole, z dobrą współpracą.
2. Pacjenci w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat, niezależnie od płci.
3. Rak wątrobowokomórkowy (HCC) potwierdzony histopatologicznie/cytologicznie lub spełniający kliniczne kryteria diagnostyczne zgodnie z Wytycznymi Diagnostyki i Leczenia Pierwotnego Raka Wątroby (wydanie 2024) ustalonymi przez Narodową Komisję Zdrowia.
4. Pacjenci, którzy nie są odpowiedni do leczenia chirurgicznego (w tym resekcji wątroby i transplantacji wątroby) lub leczenia ablacyjnego według oceny badacza lub wytycznych klinicznych, lub którzy odmawiają leczenia chirurgicznego lub ablacyjnego.
5. Chińska Klasyfikacja Kliniczna Raka Wątroby (CNLC): Ib-IIIa.
   Wyklucza się inwazję skrzepliny nowotworowej żyły wrotnej Vp4; jeśli występuje skrzeplina nowotworowa żyły wrotnej Vp1-3, musi ona znajdować się po tej samej stronie płata wątroby co docelowy obszar guza.
6. Pacjenci z co najmniej 1 mierzalną zmianą według kryteriów RECIST v1.1 i mRECIST.
7. Pacjenci, którzy zostali ocenieni przez Komitet ds. Selektywnej Wewnętrznej Radioterapii i Oceny Dawki Mikrosfer Yttrium [90Y] jako odpowiedni do leczenia SIRT.
8. Dla mikrosfer yttrium [90Y], camrelizumabu i apatinibu nie ma przeciwwskazań do stosowania w charakterystyce produktu leczniczego i wytycznych klinicznych.
   Pacjenci, którzy są odpowiedni do leczenia cTACE, nie mają przeciwwskazań do stosowania zgodnie z wytycznymi klinicznymi, u których oczekuje się możliwości zastosowania do 4 zabiegów cTACE w obrębie zlokalizowanych zmian w wątrobie w ciągu 24 tygodni w okresie badania oraz u których oczekuje się 1-2 zabiegów cTACE na pojedynczą zmianę.
9. Wynik ECOG PS: 0-1.
10. Klasyfikacja czynności wątroby według Child-Pugh: Klasa A lub Klasa B z ≤7 punktami.
11. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.

12. Jeśli badany ma zakażenie HBV lub HCV, muszą być spełnione następujące kryteria:

    i. Badani z zakażeniem HBV (HBsAg i/lub HBV-DNA dodatnie): Badani powinni otrzymywać leczenie przeciwwirusowe jednym z 4 leków zalecanych przez krajowe wytyczne kliniczne dotyczące WZW B (fumaran tenofowiru disoproxylu, fumaran tenofowiru alafenamidu, tenofowir amibufenamid i entekawir) przez co najmniej 7 dni przed pierwszym leczeniem w badaniu, aby osiągnąć HBV-DNA < 2000 IU/mL lub < 10⁴ kopii/mL.
    Znormalizowane leczenie przeciwwirusowe musi być kontynuowane przez cały okres badania.

    ii. Jeśli HCV-Ab jest dodatnie, HCV RNA we krwi musi być ujemne.

13. Pacjenci z zasadniczo prawidłową funkcją narządów i szpiku kostnego:

    i. Hematologia (nie dopuszcza się leczenia korygującego, takiego jak jakiekolwiek składniki krwi lub czynniki wzrostu komórek, w ciągu 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L; hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Funkcja wątroby (nie dopuszcza się przetoczenia albuminy ludzkiej lub osocza w ciągu 7 dni przed badaniami laboratoryjnymi): Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 2 × górna granica normy (ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5 × ULN, fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5 × ULN; albumina w surowicy ≥ 30 g/L.

    iii. Funkcja nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × ULN lub obliczona wartość klirensu kreatyniny (CrCI, szacowana według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 mL/min.
    Wyniki analizy moczu wykazują białkomocz < 2+ (jeśli białkomocz ≥ 2+, należy wykonać 24-godzinny test ilościowy białka w moczu, a pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli 24-godzinne białko w moczu jest < 1,0 g).

    iv. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,8 lub czas protrombinowy (PT) przekracza zakres kontroli normalnej ≤ 4 sekundy.

14. Pacjenci zdolni do rozrodu powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne od podpisania ICF do co najmniej 3 miesięcy po ostatnim leczeniu w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

1. Rak dróg żółciowych, mieszany rak wątrobowo-żółciowy, rakowiak wątrobowokomórkowy typu sarkomatoidalnego i włókniakowaty rak wątrobowokomórkowy potwierdzone histopatologicznie lub cytologicznie.
2. Inwazyjny HCC, tj. obrazowanie wykazuje, że mikroskopowe lub małe guzki nowotworowe są rozproszone w określonym płacie wątroby lub całej wątrobie.
3. Na podstawie objętości wątroby względnie duże obciążenie guzem (>50%).
4. Obecność skrzepliny nowotworowej żyły wątrobowej lub żyły głównej dolnej, lub zajęcie żyły krezkowej górnej lub dalszych odcinków.
5. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi poza HCC w ciągu 5 lat lub w tym samym czasie.
   Jednak pacjenci z wyleczonymi miejscowymi nowotworami, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak gruczołu krokowego in situ, rak szyjki macicy in situ i rak piersi in situ, mogą zostać włączeni.
6. Przed hepatektomią zastosowano terapie konwersyjne, takie jak leczenie interwencyjne i immunoterapia celowana, w tym konwersję objętości resztkowej wątroby (przy użyciu ALPPS lub PVE) oraz onkologiczną terapię konwersyjną.
7. Poprzednie systemowe leczenie przeciwnowotworowe HCC, w tym leki celowane molekularnie, chemioterapia systemowa i immunoterapia (inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych, koniugaty przeciwciał z lekami [ADC], komórki immunologiczne, wirusy onkolityczne i szczepionki przeciwnowotworowe itp.).
8. Stosowanie chińskich leków patentowych i nowoczesnych preparatów medycyny chińskiej ze wskazaniami przeciwko rakowi wątroby w ciągu 7 dni przed randomizacją.
9. Poprzednie leczenie miejscowe zmian w wątrobie, w tym TACE, przezskórna embolizacja tętnicza (TAE), chemioterapia dożylna przez tętnicę wątrobową (HAIC), radioterapia lub ablacja docelowych zmian w wątrobie, wstrzyknięcie wirusów onkolitycznych oraz wewnętrzna/zewnętrzna radioterapia.
   W przypadku leczenia uzupełniającego po radykalnej resekcji, pacjenci, którzy otrzymali tylko jeden TACE, mogą zostać włączeni.
10. Poprzedni przeszczep narządu stałego (np. transplantacja wątroby) lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (z wyjątkiem pacjentów, którzy przeszli tylko przeszczep rogówki).
11. Pacjenci z niedrożnością dróg żółciowych z jakiejkolwiek przyczyny, która nie została rozwiązana przed randomizacją.
12. Pacjenci z marskością wątroby w fazie dekompensacji i ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (Child-Pugh stopień C) przed randomizacją, w tym z ciężką żółtaczką, encefalopatią wątrobową, zespołem wątrobowo-nerkowym lub opornym wodobrzuszem (tj. klinicznie objawowym umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem wymagającym nakłucia terapeutycznego, drenażu lub wynik Child-Pugh dla wodobrzusza > 2).
13. Pacjenci z klinicznie objawowym wysiękiem opłucnowym i osierdziowym wymagającym nakłucia i drenażu przed randomizacją.
    Jednak pacjenci, którzy otrzymali nakłucie i drenaż w ciągu 2 tygodni przed włączeniem i wykazują tylko niewielką ilość wysięku w obrazowaniu bez objawów klinicznych, mogą zostać włączeni.
14. Historia alergii na środek kontrastowy zawierający jod stopnia II lub wyższego lub niemożność wykonania wzmocnionej tomografii komputerowej wątroby z jakiegokolwiek powodu.
15. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć leku, mają zespół złego wchłaniania, niecałkowitą niedrożność przewodu pokarmowego lub jakikolwiek stan, który znacząco wpływa na wchłanianie apatinibu mesylanu w przewodzie pokarmowym przed randomizacją.
16. Historia czynnej gruźlicy płuc.
    Dla badanych podejrzanych o czynną gruźlicę płuc, ostateczna diagnoza powinna być postawiona w połączeniu z obrazowaniem klatki piersiowej, plwociną, objawami i oznakami klinicznymi.
17. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. zakażeniem HIV), aktywną kiłą lub współzakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B i C.

18. Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi przed randomizacją:

    i. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) po optymalnym leczeniu przeciwnadciśnieniowym, z wcześniejszą historią przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

    ii. Historia zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, udaru mózgu, krwotoku mózgowego lub jakiegokolwiek innego poważnego incydentu sercowo-naczyniowego lub mózgowo-naczyniowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.

    iii. Niewydolność serca sklasyfikowana jako stopień 2 lub wyższy według Nowojorskiego Stowarzyszenia Serca (NYHA): Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.

    iv. Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, w tym zaburzenia rytmu nadkomorowego lub komorowego wymagające leczenia, wartość QTcF ≥ 450 ms (mężczyźni)/≥ 470 ms (kobiety) lub blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

    v. Historia zapalenia mięśnia sercowego lub badania sugerują aktywne zapalenie mięśnia sercowego.
    vi. Badani z chorobą serca, którzy według oceny badacza nie tolerują innych testów.

19. Pacjenci z historią śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby śródmiąższowej płuc, lub wcześniejszą historią śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby śródmiąższowej płuc wymagającą leczenia kortykosteroidami, lub innymi zwłóknieniami płuc i organizującym się zapaleniem płuc, które mogą zakłócać ocenę i leczenie toksyczności płucnej związanej z immunoterapią/SIRT.
20. Pacjenci z ciężką skłonnością do krwawień lub zaburzeniami krzepnięcia, lub otrzymujący leczenie trombolityczne; pacjenci, którzy otrzymali lub otrzymują konwencjonalne dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (takich jak aspiryna, indometacyna, ibuprofen i naproksen), leków przeciwpłytkowych (takich jak klopidogrel, tiklopidyna, dipirydamol i cilostazol) lub leków przeciwzakrzepowych (takich jak warfaryna i heparyna drobnocząsteczkowa) w ciągu 10 dni przed randomizacją.
21. Badani, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych i stosowali badany lek lub urządzenie w ciągu 30 dni przed randomizacją.
22. Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia systemowego (takiego jak stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 1 roku przed randomizacją lub z historią chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać.
    Pacjenci otrzymujący terapię zastępczą (taką jak hormonalna terapia zastępcza tarczycy w przypadku niedoczynności tarczycy, cukrzyca typu 1 wymagająca tylko insulinoterapii zastępczej lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) mogą zostać włączeni.

23. Badani z ryzykiem krwawienia, jak następuje:

    i. Badani z historią krwawienia z przewodu pokarmowego lub znaczną skłonnością do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, takich jak krwawienie z żylaków przełyku lub żołądka spowodowane nadciśnieniem wrotnym, miejscowa aktywna wrzód trawienny lub utrzymujący się dodatni wynik testu na krew utajoną w kale.

    ii. Jakiekolwiek zagrażające życiu zdarzenie krwotoczne w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, w tym zdarzenia wymagające transfuzji krwi, operacji lub leczenia miejscowego oraz ciągłego leczenia farmakologicznego.

    iii. Badani z żylakami przełyku lub żołądka wymagającymi leczenia interwencyjnego w ciągu 28 dni przed randomizacją.

    iv. Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku lub dna żołądka, które według oceny badacza są wysokiego ryzyka krwawienia.

24. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień brzuszny w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
25. Pacjenci z niedrożnością jelit i/lub klinicznymi objawami lub oznakami niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, w tym niecałkowitą niedrożnością związaną z istniejącymi chorobami lub wymagającą rutynowego dożylnego nawadniania, żywienia pozajelitowego lub żywienia przez zgłębnik.
26. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiegokolwiek innego poważnego zatoru zakrzepowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją (z wyjątkiem zakrzepicy związanej z wszczepialnym portem żylnym lub cewnikiem, lub zakrzepicy żył powierzchownych).
27. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub doznali poważnego urazu w ciągu 28 dni przed randomizacją (i nie mogą uczestniczyć w badaniu według oceny badacza); pacjenci z ciężkimi niezagojonymi ranami, aktywnymi owrzodzeniami lub nieleczonymi złamaniami przed randomizacją.
28. Pacjenci, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę lub leczenie w ciągu 28 dni przed randomizacją.
29. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów CYP3A4 w ciągu 7 dni przed randomizacją.
30. Stosowanie leków immunosupresyjnych lub systemowej terapii kortykosteroidami w celu immunosupresji w ciągu 14 dni przed randomizacją, z wyłączeniem miejscowych kortykosteroidów lub systemowego stosowania niskich dawek prednizonu (nie więcej niż 10 mg/dzień) lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów.
31. Pacjenci, którzy otrzymali leki o działaniu immunomodulującym w ciągu 14 dni przed randomizacją, w tym systemowe stosowanie tymozyny-α1, interferonu i interleukiny-II.
32. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety, które muszą kontynuować karmienie piersią w trakcie badania.
33. Jakiekolwiek inne poważne choroby, zaburzenia metaboliczne lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które według oceny badacza nie są odpowiednie do leczenia badanym lekiem, wpłyną na interpretację wyników badania lub narażą pacjenta na wysokie ryzyko.