En studie av yttrium [90Y] mikrosfärinjektion i kombination med målriktad immunterapi vid behandling av HCC

Inklusionskriterier:

1. Patienter som frivilligt deltar i denna studie, undertecknar informerat samtycke (ICF) och kan följa diagnostik, behandling, observation, uppföljningsbesök och relaterade procedurer som anges i detta protokoll, med god följsamhet.
2. Patienter i åldern ≥ 18 och ≤ 75, oavsett kön.
3. HCC bekräftat av patologisk histologi/cytologi, eller uppfyller de kliniska diagnostiska kriterierna i Riktlinjer för diagnos och behandling av primär levercancer (2024 års utgåva) fastställda av National Health Commission.
4. Patienter som inte är lämpliga för kirurgi (inklusive hepatektomi och levertransplantation) eller ablation baserat på bedömning av undersökaren eller kliniska praxisriktlinjer, eller som vägrar kirurgi eller ablation.
5. Kinas kliniska levercancerstadium (CNLC): Ib-IIIa. Vp4 portvenstumörtrombosinvasion kommer att uteslutas; om kombinerad med Vp1-3 portvenstumörtrombus måste trombusen vara lokaliserad på samma sida av leverloben som det riktade tumörområdet.
6. Patienter med minst 1 mätbar lesion enligt RECIST v1.1 och mRECIST-kriterier.
7. Patienter som har bedömts av Yttrium [90Y] Microsphere Injection Selective Internal Radiation Therapy and Dose Evaluation Committee som lämpliga för SIRT-behandling.
8. För yttrium [90Y] mikrosfärinjektion, camrelizumab och apatinib finns inga kontraindikationer för användning i produktinformationen och kliniska praxisriktlinjer. Patienter som är lämpliga för cTACE-behandling, har inga kontraindikationer för användning i kliniska praxisriktlinjer, förväntas kunna använda upp till 4 cTACE-behandlingar för lokaliserade leverläsioner inom 24 veckor under studieperioden, och förväntas få 1-2 cTACE-behandlingar för en enskild lesion.
9. ECOG PS-poäng: 0-1.
10. Child-Pugh leverfunktionsklassificering: Klass A eller Klass B med ≤7 poäng.
11. Förväntad livslängd ≥3 månader.

12. Om subjektet har HBV- eller HCV-infektion måste följande kriterier uppfyllas:

    i. Subjekt med HBV-infektion (HBsAg och/eller HBV-DNA positiv): Subjekt bör få antiviral behandling med en av de 4 läkemedlen som rekommenderas av nationella kliniska riktlinjer för hepatit B (tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir alafenamid fumarat, tenofovir amibufenamid och entecavir) i minst 7 dagar före första studibehandlingen för att uppnå HBV-DNA < 2000 IU/mL eller < 104 kopior/mL. Standardiserad antiviral behandling måste erhållas under hela studien.

    ii. Om HCV-Ab är positiv måste blodets HCV-RNA vara negativt.

13. Patienter med i princip normal organ- och benmärgsfunktion:

    i. Hematologi (korrigerande behandling som blodkomponenter eller tillväxtfaktorer är inte tillåten inom 7 dagar före laboratorietesterna): Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocytantal (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L; hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Leverfunktion (human albumin eller plasmatransfusion är inte tillåten inom 7 dagar före laboratorietesterna): Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2 × övre referensgräns (ULN); alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 5 × ULN, alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 5 × ULN; serumalbumin ≥ 30 g/L.

    iii. Njursfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller beräknat värde för kreatininclearance (CrCI, uppskattat enligt Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 mL/min. Urinanalys visar att urinprotein är < 2+ (om urinprotein är ≥ 2+, ska 24-timmars kvantitativt urinprotein test utföras, och patienter kan inkluderas om 24-timmars urinprotein kvantitet är < 1,0 g).

    iv. Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,8, eller protrombin tid (PT) överskrider intervallet för normal kontroll ≤ 4 sekunder.

14. Patienter med barnafödande potential ska använda effektiva preventivmedel från undertecknandet av ICF till minst 3 månader efter sista studibehandlingen.

Exklusionskriterier:

1. Kolangiocarcinom, kombinerat hepatocellulärt-kolangiocarcinom, sarkomatoidt hepatocellulärt carcinom och fibrolamellärt hepatocellulärt carcinom bekräftat av patologisk histologi eller cytologi.
2. Invasivt HCC, det vill säga bildvisning visar att mikroskopiska eller små tumörnoder är diffust fördelade i en viss leverlob eller hela levern.
3. Baserat på levervolym är tumörbördan relativt stor (>50%).
4. Närvaro av hepatisk ven eller vena cava inferior tumörtrombus, eller involvering av vena mesenterica superior eller mer avlägsen ände.
5. Patienter med andra maligna tumörer förutom HCC inom 5 år eller samtidigt. Dock kan patienter med botade lokaliserade tumörer som basalcellsarcinom i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, prostatacancer in situ, cervikal cancer in situ och bröstcancer in situ inkluderas.
6. Konverteringsterapier som interventionell och målinriktad immunterapi har använts före hepatektomi, inklusive konvertering av funktionell residual levervolym (med ALPPS eller PVE) och onkologisk konverteringsterapi.
7. Tidigare systemisk antitumörbehandling för HCC, inklusive molekylärt målinriktade läkemedel, systemisk kemoterapi och immunterapi (immuncheckpoint-hämmare, antikropp-läkemedelkonjugat [ADC], immunceller, onkolytiska virus och tumörvacciner, etc.).
8. Användning av kinesiska patentmediciner och moderna kinesiska medicinförberedelser med anti-levercancerindikationer inom 7 dagar före randomisering.
9. Tidigare lokal behandling för leverläsioner, inklusive TACE, transarteriell embolisering (TAE), hepatisk artärinfusionskemoterapi (HAIC), strålbehandling, eller ablation av målleverläsioner, injektion av onkolytiska virus, och intern/extern strålbehandling. Vid adjuvant terapi efter radikal resektion kan patienter som endast fått en TACE inkluderas.
10. Tidigare transplantation av solid organ (som levertransplantation) eller allogen stamcellstransplantation (förutom patienter som endast fått hornhinntransplantation).
11. Patienter med gallvägsobstruktion på grund av någon anledning som inte har lösts före randomisering.
12. Patienter med dekompenserad cirros och svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh Grad C) före randomisering, inklusive svår gulsot, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller refraktär ascites (dvs. kliniskt symtomatisk måttlig eller svår ascites som kräver terapeutisk punktering, drainage eller Child-Pugh ascitespoäng > 2).
13. Patienter med kliniskt symtomatisk pleuravätska och perikardialvätska som kräver punktering och drainage före randomisering. Dock kan patienter som fått punktering och drainage inom 2 veckor före inkludering och endast visar liten mängd vätska på bildvisning utan kliniska symtom inkluderas.
14. Historik av jodkontrastmedelsallergi av grad II eller högre, eller oförmåga att genomgå förstärkt lever-CT-skanning på grund av någon anledning.
15. Patienter som inte kan svälja läkemedlet, har malabsorptionssyndrom, ofullständig gastrointestinal obstruktion eller något tillstånd som signifikant påverkar gastrointestinal absorption av apatinibmesylat före randomisering.
16. Historik av aktiv lungsot. För subjekt misstänkta för aktiv lungsot ska definitiv diagnos göras i kombination med bröstbildvisning, sputum, kliniska symtom och tecken.
17. Patienter med medfödd eller förvärvad immunbrist (som HIV-infektion), aktiv syfilis, eller saminfektion av hepatit B och C.

18. Patienter med kliniskt signifikanta kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar före randomisering:

    i. Okontrollerbar hypertoni (systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) efter optimal antihypertensiv behandling, med tidigare historik av hypertonikris eller hypertensiv encefalopati.

    ii. Historik av hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, hjärninfarkt, hjärnblödning eller någon annan större kardiovaskulär och cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före randomisering.

    iii. Kongestiv hjärtsvikt klassificerad som grad 2 eller högre av New York Heart Association (NYHA): Vänsterkammarutkastningsfraktion (LVEF) < 50%.

    iv. Allvarliga hjärtrytm- eller ledningsabnormaliteter, inklusive supraventrikulära eller ventrikulära arytmier som kräver behandling, QTcF-värde ≥ 450 ms (män)/≥ 470 ms (kvinnor), eller andra- eller tredjegrads atrioventrikulärt block.

    v. Historik av myokardit eller relaterade undersökningar tyder på aktiv myokardit. vi. Subjekt med hjärtsjukdom som bedöms av undersökaren vara ointoleranta för andra tester.

19. Patienter med historik av interstitiell pneumoni eller interstitiell lungsjukdom, eller tidigare historik av interstitiell pneumoni eller interstitiell lungsjukdom som krävt kortikosteroidbehandling, eller annan lungfibros och organiserande pneumoni som kan störa bedömningen och behandlingen av immun-/SIRT-relaterad pulmonal toxicitet.
20. Patienter med svår blödningstendens eller koagulationsdysfunktion, eller som får trombolytisk terapi; patienter som har fått eller får konventionella doser av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (som acetylsalicylsyra, indometacin ibuprofen och naproxen), antiplateletläkemedel (som klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol och cilostazol) eller antikoagulantia (som warfarin och lågmolekylär heparin) inom 10 dagar före randomisering.
21. Subjekt som har deltagit i andra kliniska studier och använt undersökningsläkemedlet eller -enheten inom 30 dagar före randomisering.
22. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (som användning av sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva medel) inom 1 år före randomisering eller historik av autoimmuna sjukdomar som kan återkomma. Patienter som får substitutionsterapi (som tyreoideahormonsubstitution för hypotyreos, typ 1 diabetes som endast kräver insulinsubstitution, eller fysiologisk kortikosteroidsubstitution för binyre- eller hypofysinsufficiens) kan inkluderas.

23. Subjekt med risk för blödning, enligt följande:

    i. Subjekt med historik av gastrointestinal blödning eller signifikant tendens till gastrointestinal blödning inom 6 månader före randomisering, såsom esofageal eller gastrisk varixblödning orsakad av portal hypertoni, lokal aktiv peptisk ulcus eller persistent positivt fekal okult blod.

    ii. Något livshotande blödningsevenemang inom 3 månader före randomisering, inklusive evenemang som krävt blodtransfusion, kirurgi eller lokal behandling, och kontinuerlig läkemedelsbehandling.

    iii. Subjekt med esofageala eller gastriska varicer som krävt interventionell behandling inom 28 dagar före randomisering.

    iv. Obehandlade eller ofullständigt behandlade esofageala eller gastriska fundusvaricer som bedöms av undersökaren vara i hög risk för blödning.

24. Abdominell fistel, gastrointestinal perforation eller abdominal abscess inom 6 månader före randomisering.
25. Patienter med tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på gastrointestinal obstruktion inom 6 månader före randomisering, inklusive ofullständig obstruktion relaterad till förutvarande sjukdom eller som kräver rutinmässig parenteral hydrering, parenteral nutrition eller sondmatning.
26. Historik av djup ventrombos, lungemboli eller någon annan allvarlig tromboembolism inom 3 månader före randomisering (förutom implanterbar venös accessport eller kateterrelaterad trombos, eller ytlig ventrombos).
27. Patienter som har genomgått större kirurgi eller allvarligt trauma inom 28 dagar före randomisering (och inte kan delta i studien enligt bedömning av undersökaren); patienter med svår oläkta sår, aktivt ulcus eller obehandlad fraktur före randomisering.
28. Patienter som har fått levande försvagat vaccin eller behandling inom 28 dagar före randomisering.
29. Användning av starka CYP3A4-inducerare eller starka CYP3A4-hämmare inom 7 dagar före randomisering.
30. Användning av immunosuppressiva medel eller systemisk kortikosteroidbehandling för immunosuppression inom 14 dagar före randomisering, exklusive topiska kortikosteroider eller systemisk applicering av lågdos prednison (inte mer än 10 mg/dag) eller ekvivalenta doser av andra kortikosteroider.
31. Patienter som har fått läkemedel med immunmodulerande effekt inom 14 dagar före randomisering, inklusive systemisk användning av tymosin-α1, interferon och interleukin-II.
32. Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnor som behöver fortsätta amma under studien.
33. Någon annan allvarlig sjukdom, metabola störning eller laboratorietestabnormalitet som inte är lämplig för behandling med undersökningsläkemedlet, kommer att påverka tolkningen av studieresultaten, eller sätter patienten i hög risk enligt bedömning av undersökaren.