Een onderzoek naar de injectie van Yttrium [90Y] microsferen in combinatie met gerichte immunotherapie bij de behandeling van HCC

Insluitingscriteria:

1. Patiënten die vrijwillig deelnemen aan deze studie, het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen, en in staat zijn te voldoen aan de diagnose, behandeling, observatie, vervolgbezoek en gerelateerde procedures zoals gespecificeerd in dit protocol, met goede therapietrouw.
2. Patiënten van 18 tot en met 75 jaar, ongeacht geslacht.
3. HCC bevestigd door pathologische histologie/cytologie, of voldoen aan de klinische diagnostische criteria in de Richtlijnen voor Diagnose en Behandeling van Primaire Leverkanker (2024 Editie) vastgesteld door de Nationale Gezondheidscommissie.
4. Patiënten die op basis van het oordeel van de onderzoeker of klinische praktijkrichtlijnen niet geschikt zijn voor chirurgie (inclusief hepatectomie en levertransplantatie) of ablatiebehandeling, of die chirurgie of ablatiebehandeling weigeren.
5. China Leverkanker Klinische Stadiëring (CNLC): Ib-IIIa. Vp4 portale veneuze tumortrombusinvasie wordt uitgesloten; indien gecombineerd met Vp1-3 portale veneuze tumortrombus, moet de tumortrombus zich aan dezelfde kant van de leverkwab bevinden als het beoogde tumorgebied.
6. Patiënten met ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1 en mRECIST criteria.
7. Patiënten die door het Yttrium [90Y] Microsfeer Injectie Selectieve Interne Radiotherapie en Dosis Evaluatie Comité zijn beoordeeld als geschikt voor SIRT-behandeling.
8. Voor yttrium [90Y] microsfeer injectie, camrelizumab en apatinib zijn er geen contra-indicaties voor gebruik in de productinformatie en klinische praktijkrichtlijnen. Patiënten die geschikt zijn voor cTACE-behandeling, geen contra-indicaties hebben voor gebruik volgens klinische praktijkrichtlijnen, naar verwachting tot 4 cTACE-behandelingen voor gelokaliseerde leverlaesies binnen 24 weken tijdens de studieperiode kunnen ondergaan, en naar verwachting 1-2 cTACE-behandelingen voor een enkele laesie zullen ontvangen.
9. ECOG PS score: 0-1.
10. Child-Pugh leverfunctieclassificatie: Klasse A of Klasse B met ≤7 punten.
11. Levensverwachting ≥3 maanden.

12. Als de proefpersoon HBV- of HCV-infectie heeft, moeten de volgende criteria worden voldaan:

    i. Proefpersonen met HBV-infectie (HBsAg en/of HBV-DNA positief): Proefpersonen moeten antivirale behandeling ontvangen met een van de 4 door de nationale klinische richtlijnen voor hepatitis B aanbevolen geneesmiddelen (tenofovir disoproxil fumaraat, tenofovir alafenamide fumaraat, tenofovir amibufenamide en entecavir) gedurende ten minste 7 dagen vóór de eerste studiebehandeling om HBV-DNA < 2000 IU/mL of < 104 kopieën/mL te bereiken. De gestandaardiseerde antivirale behandeling moet gedurende de hele studie worden ontvangen.

    ii. Als HCV-Ab positief is, moet het bloed HCV RNA negatief zijn.

13. Patiënten met grotendeels normale orgaan- en beenmergfuncties:

    i. Hematologie (correctieve behandeling zoals bloedcomponenten of celgroeifactoren is niet toegestaan binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtests): Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 75 × 109/L; hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Leverfunctie (humaan albumine of plasmatransfusie is niet toegestaan binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtests): Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 × bovengrens normaal (ULN); alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN, alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 × ULN; serumalbumine ≥ 30 g/L.

    iii. Nierfunctie: Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, of de berekende waarde van creatinineklaring (CrCI, geschat volgens Cockcroft-Gault formule) ≥ 50 mL/min. Urineonderzoek toont aan dat urine-eiwit < 2+ is (indien urine-eiwit ≥ 2+, moet de 24-uurs urine-eiwit kwantitatieve test worden uitgevoerd, en patiënten kunnen worden geïncludeerd als de 24-uurs urine-eiwit kwantificering < 1,0 g is).

    iv. Stollingsfunctie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,8, of protrombinetijd (PT) overschrijdt het bereik van normale controle ≤ 4 seconden.

14. Patiënten met kinderwens moeten effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken vanaf het ondertekenen van het ICF tot ten minste 3 maanden na de laatste studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Cholangiocarcinoom, gecombineerd hepatocellulair-cholangiocarcinoom, sarcomatoïd hepatocellulair carcinoom en fibrolamellair hepatocellulair carcinoom bevestigd door pathologische histologie of cytologie.
2. Invasief HCC, dat wil zeggen, beeldvorming toont dat microscopische of kleine tumorknobbels diffuus verdeeld zijn in een bepaalde leverkwab of de gehele lever.
3. Op basis van levervolume is de tumorbelasting relatief groot (>50%).
4. Aanwezigheid van hepatische veneuze of inferieure vena cava tumortrombus, of betrokkenheid van de superieure mesenteriale veneuze of meer distale eindtak.
5. Patiënten met andere kwaadaardige tumoren dan HCC binnen 5 jaar of gelijktijdig. Echter, patiënten met genezen gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaatcarcinoom in situ, baarmoederhalskanker in situ en borstkanker in situ kunnen worden geïncludeerd.
6. Conversietherapieën zoals interventionele en doelgerichte immunotherapie zijn gebruikt vóór hepatectomie, inclusief conversie van functioneel restlevervolume (gebruikmakend van ALPPS of PVE) en oncologische conversietherapie.
7. Eerdere systemische antitumorbehandeling voor HCC, inclusief moleculaire doelgerichte geneesmiddelen, systemische chemotherapie en immunotherapie (immunocheckpointremmers, antilichaam-geneesmiddelconjugaat [ADC], immuuncellen, oncolytische virussen en tumovaccins, enz.).
8. Gebruik van Chinese patentgeneesmiddelen en moderne Chinese geneesmiddelpreparaten met anti-leverkankerindicaties binnen 7 dagen vóór randomisatie.
9. Eerdere lokale behandeling voor leverlaesies, inclusief TACE, transarteriële embolisatie (TAE), hepatische arteriële infuuschemotherapie (HAIC), radiotherapie, of ablatie van doelwitleverlaesies, injectie van oncolytische virussen, en interne/externe radiotherapie. In het geval van adjuvante therapie na radicale resectie, kunnen patiënten die slechts één TACE hebben ondergaan worden geïncludeerd.
10. Eerdere vaste orgaan- (zoals levertransplantatie) of allogene stamceltransplantatie (behalve patiënten die alleen hoornvliestransplantatie hebben ondergaan).
11. Patiënten met galwegobstructie door welke reden dan ook die niet is opgelost vóór randomisatie.
12. Patiënten met gedecompenseerde cirrose en ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Graad C) vóór randomisatie, inclusief ernstige geelzucht, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of refractair ascites (d.w.z. klinisch symptomatische matige of ernstige ascites die therapeutische punctie, drainage of Child-Pugh ascitesscore > 2 vereist).
13. Patiënten met klinisch symptomatische pleurale effusie en pericardiale effusie die punctie en drainage vereisen vóór randomisatie. Echter, patiënten die binnen 2 weken vóór inclusie punctie en drainage hebben ondergaan en alleen een kleine hoeveelheid effusie op beeldvorming vertonen zonder klinische symptomen kunnen worden geïncludeerd.
14. Geschiedenis van jodiumcontrastmiddelallergie van graad II of hoger, of onvermogen om versterkte lever-CT-scan te ondergaan om welke reden dan ook.
15. Patiënten die het geneesmiddel niet kunnen inslikken, malabsorptiesyndroom hebben, onvolledige gastro-intestinale obstructie of enige aandoening die de gastro-intestinale absorptie van apatinibmesylaat significant beïnvloedt vóór randomisatie.
16. Geschiedenis van actieve longtuberculose. Voor proefpersonen waarvan wordt vermoed dat ze actieve longtuberculose hebben, moet de definitieve diagnose worden gesteld in combinatie met thoraxbeeldvorming, sputum, klinische symptomen en tekenen.
17. Patiënten met congenitale of verworven immuundeficiëntie (zoals HIV-infectie), actieve syfilis, of co-infectie van hepatitis B en C.

18. Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen vóór randomisatie:

    i. Oncontroleerbare hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) na optimale antihypertensieve behandeling, met een eerdere geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

    ii. Geschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris, herseninfarct, hersenbloeding of enig ander ernstig cardiovasculair en cerebrovasculair accident binnen 6 maanden vóór randomisatie.

    iii. Congestief hartfalen geclassificeerd als graad 2 of hoger door de New York Heart Association (NYHA): Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%.

    iv. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, inclusief supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling vereisen, QTcF waarde ≥ 450 ms (mannen)/≥ 470 ms (vrouwen), of tweede- of derdegraads atrioventriculair blok.

    v. Geschiedenis van myocarditis of gerelateerde onderzoeken suggereren actieve myocarditis. vi. Proefpersonen met hartziekte die door de onderzoeker worden beoordeeld als intolerant voor andere tests.

19. Patiënten met een geschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of een eerdere geschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte die corticosteroidtherapie vereiste, of andere pulmonale fibrose en organiserende pneumonie die de beoordeling en behandeling van immuun-/SIRT-gerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen verstoren.
20. Patiënten met ernstige hemorragische neiging of stollingsdysfunctie, of die trombolytische therapie ontvangen; patiënten die conventionele doses niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals aspirine, indomethacine ibuprofen en naproxen), antiplaatjesgeneesmiddelen (zoals clopidogrel, ticlopidine, dipyridamol en cilostazol) of anticoagulantia (zoals warfarine en laagmoleculairgewicht heparine) hebben ontvangen of ontvangen binnen 10 dagen vóór randomisatie.
21. Proefpersonen die hebben deelgenomen aan andere klinische studies en het onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat hebben gebruikt binnen 30 dagen vóór randomisatie.
22. Patiënten met actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (zoals het gebruik van ziekte-modificerende geneesmiddelen, corticosteroiden of immunosuppressiva) binnen 1 jaar vóór randomisatie of een geschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen terugkeren. Patiënten die vervangingstherapie ontvangen (zoals schildklierhormoonvervangingstherapie voor hypothyreoïdie, type 1 diabetes mellitus die alleen insulinvervangingstherapie vereist, of fysiologische corticosteroidvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) kunnen worden geïncludeerd.

23. Proefpersonen met risico op bloedingen, als volgt:

    i. Proefpersonen met geschiedenis van gastro-intestinale bloeding of een significante neiging tot gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór randomisatie, zoals slokdarm- of maagvaricesbloeding veroorzaakt door portale hypertensie, lokale actieve peptische ulcus of aanhoudende fecaal occult bloed positief.

    ii. Enige levensbedreigende bloedinggebeurtenis binnen 3 maanden vóór randomisatie, inclusief gebeurtenissen die bloedtransfusie, chirurgie of lokale behandeling, en continue medicatietherapie vereisen.

    iii. Proefpersonen met slokdarm- of maagvarices die interventionele behandeling vereisen binnen 28 dagen vóór randomisatie.

    iv. Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- of maagfundusvarices die volgens het oordeel van de onderzoeker een hoog risico op bloeding hebben.

24. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of abces binnen 6 maanden vóór randomisatie.
25. Patiënten met darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie binnen 6 maanden vóór randomisatie, inclusief onvolledige obstructie gerelateerd aan pre-existente aandoeningen of routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding vereist.
26. Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie binnen 3 maanden vóór randomisatie (behalve implanteerbare veneuze toegangspoort- of kathetergerelateerde trombose, of oppervlakkige veneuze trombose).
27. Patiënten die een grote chirurgische ingreep of ernstig trauma hebben ondergaan binnen 28 dagen vóór randomisatie (en niet kunnen deelnemen aan de studie volgens het oordeel van de onderzoeker); patiënten met ernstige ongenezen wond, actieve ulcus of onbehandelde fractuur vóór randomisatie.
28. Patiënten die levend verzwakt vaccin of behandeling hebben ontvangen binnen 28 dagen vóór randomisatie.
29. Gebruik van sterke CYP3A4-inducers of sterke CYP3A4-remmers binnen 7 dagen vóór randomisatie.
30. Gebruik van immunosuppressiva of systemische corticosteroidtherapie voor immunosuppressie binnen 14 dagen vóór randomisatie, exclusief topische corticosteroiden of systemische toepassing van lage doses prednison (niet meer dan 10 mg/dag) of equivalente doses van andere corticosteroiden.
31. Patiënten die geneesmiddelen met immunomodulerende effecten hebben ontvangen binnen 14 dagen vóór randomisatie, inclusief systemisch gebruik van thymosine-α1, interferon en interleukine-II.
32. Zwangere of zogende vrouwen, of vrouwen die borstvoeding moeten blijven geven tijdens de studie.
33. Enige andere ernstige ziekten, metabole stoornissen of laboratoriumtestafwijkingen die niet geschikt zijn voor behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, de interpretatie van de studieresultaten zullen beïnvloeden, of de patiënt volgens het oordeel van de onderzoeker een hoog risico geven.