肝細胞癌（HCC）治療における標的免疫療法との併用を目的としたイットリウム[90Y]マイクロスフェア注入の研究

適格基準：

1. 本試験に自発的に参加し、インフォームド・コンセント（ICF）に署名し、本試験プロトコルに規定された診断、治療、観察、フォローアップ訪問および関連手順に従うことができ、良好なコンプライアンスを有する患者。
2. 年齢が18歳以上75歳以下で、性別を問わない患者。
3. 病理組織学/細胞学により確認されたHCC、または国家衛生健康委員会が制定した『原発性肝癌診療ガイドライン（2024年版）』の臨床診断基準を満たす患者。
4. 研究者の判断または臨床診療ガイドラインに基づき、手術（肝切除および肝移植を含む）またはアブレーション治療が不適切である、または手術またはアブレーション治療を拒否する患者。
5. 中国肝癌臨床病期（CNLC）：Ib-IIIa。 門脈腫瘍血栓Vp4の浸潤は除外する。Vp1-3門脈腫瘍血栓を合併する場合、腫瘍血栓は標的腫瘍領域と同じ肝葉側に位置していなければならない。
6. RECIST v1.1およびmRECIST基準に従って少なくとも1つの測定可能病変を有する患者。
7. イットリウム[90Y]マイクロスフィア注射選択的内照射療法および線量評価委員会により、SIRT治療に適していると評価された患者。
8. イットリウム[90Y]マイクロスフィア注射、カムレリズマブおよびアパチニブについて、製品添付文書および臨床診療ガイドラインにおける使用禁忌がない。 cTACE治療に適しており、臨床診療ガイドラインにおける使用禁忌がなく、研究期間中24週以内に限局性肝病変に対して最大4回のcTACE治療を使用可能であることが予想され、単一病変に対して1-2回のcTACE治療を受けることが予想される患者。
9. ECOG PSスコア：0-1。
10. Child-Pugh肝機能分類：AまたはB（7点以下）。
11. 余命が3か月以上。

12. 被験者がHBVまたはHCV感染を有する場合、以下の基準を満たさなければならない：

    i. HBV感染（HBsAg陽性および/またはHBV-DNA陽性）を有する被験者：最初の研究治療の少なくとも7日前から、B型肝炎の国家臨床ガイドラインで推奨される4つの薬剤（テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩、テノホビル・アラフェナミド・フマル酸塩、テノホビル・アミブフェナミドおよびエンテカビル）のいずれかによる抗ウイルス治療を受け、HBV-DNA < 2000 IU/mL または < 10⁴ コピー/mLを達成していること。 標準化された抗ウイルス治療は、研究期間中継続して受けなければならない。

    ii. HCV-Abが陽性の場合、血液HCV RNAは陰性でなければならない。

13. 臓器および骨髄機能がほぼ正常な患者：

    i. 血液学（検査7日前に血液成分または細胞増殖因子などの補正治療を受けていないこと）：好中球絶対数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L；血小板数（PLT）≥ 75 × 10⁹/L；ヘモグロビン（HGB）≥ 90 g/L。

    ii. 肝機能（検査7日前にヒトアルブミンまたは血漿輸血を受けていないこと）：血清総ビリルビン（TBIL）≤ 2 × 正常上限（ULN）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 5 × ULN、アルカリホスファターゼ（ALP）≤ 5 × ULN；血清アルブミン ≥ 30 g/L。

    iii. 腎機能：血清クレアチニン（Cr）≤ 1.5 × ULN、またはクレアチニンクリアランス計算値（CrCI、Cockcroft-Gault式に基づき推定）≥ 50 mL/分。 尿検査結果で尿蛋白 < 2+（尿蛋白が≥ 2+の場合、24時間尿蛋白定量検査を実施し、24時間尿蛋白定量が < 1.0 gであれば登録可能）。

    iv. 凝固機能：国際標準化比（INR）≤ 1.8、またはプロトロンビン時間（PT）が正常対照範囲を超過 ≤ 4秒。

14. 妊娠可能な患者は、ICF署名時から最後の研究治療後少なくとも3か月まで有効な避妊措置を使用すること。

除外基準：

1. 病理組織学または細胞学により確認された胆管癌、混合型肝細胞・胆管癌、肉腫様肝細胞癌および線維板状肝細胞癌。
2. 浸潤性HCC、すなわち画像所見で微小または小腫瘍結節が特定の肝葉または肝全体にびまん性に分布しているもの。
3. 肝容積に基づき、腫瘍負荷が比較的大きい（>50%）。
4. 肝静脈または下大静脈腫瘍血栓の存在、または上腸間膜静脈またはそれ以上の遠位端への浸潤。
5. 5年以内または同時にHCC以外の他の悪性腫瘍を有する患者。 ただし、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内癌、子宮頸部上皮内癌および乳房上皮内癌などの治癒した限局性腫瘍を有する患者は登録可能。
6. 肝切除前にインターベンションおよび標的免疫療法などの転換療法（機能性残肝容積の転換[ALPPSまたはPVEを使用]および腫瘍学的転換療法を含む）を受けたことがある。
7. HCCに対する既往の全身的抗腫瘍治療（分子標的薬、全身化学療法および免疫療法[免疫チェックポイント阻害剤、抗体薬物複合体（ADC）、免疫細胞、腫瘍溶解性ウイルスおよび腫瘍ワクチンなど]を含む）を受けたことがある。
8. 無作為化前7日以内に抗肝癌適応を有する漢方薬および現代漢方製剤を使用した。
9. 肝病変に対する既往の局所治療（TACE、経動脈塞栓術（TAE）、肝動脈内注入化学療法（HAIC）、放射線療法、または標的肝病変のアブレーション、腫瘍溶解性ウイルス注射、内照射/外照射療法を含む）を受けたことがある。 根治切除後の補助療法の場合、TACEを1回のみ受けた患者は登録可能。
10. 既往の固形臓器（肝移植など）または同種幹細胞移植（角膜移植のみを受けた患者を除く）の既往歴。
11. 無作為化前に何らかの理由による胆管閉塞が未解決である患者。
12. 無作為化前に非代償性肝硬変および重度肝機能障害（Child-PughグレードC）を有する患者。重度の黄疸、肝性脳症、肝腎症候群または難治性腹水（すなわち、治療的穿刺、ドレナージを必要とする臨床的に症状のある中等度または重度の腹水、またはChild-Pugh腹水スコア > 2）を含む。
13. 無作為化前に臨床的に症状のある胸水および心嚢液貯留を有し、穿刺およびドレナージを必要とする患者。 ただし、登録前2週間以内に穿刺およびドレナージを受け、画像所見で少量の貯留のみを示し、臨床症状のない患者は登録可能。
14. II度以上のヨード造影剤アレルギーの既往歴、または何らかの理由により造影肝CTスキャンが実施できない。
15. 無作為化前に薬剤の嚥下が不可能、吸収不良症候群、不完全な胃腸閉塞、またはメシル酸アパチニブの胃腸吸収に著しく影響する状態を有する患者。
16. 活動性肺結核の既往歴。 活動性肺結核が疑われる被験者については、胸部画像、痰、臨床症状および兆候を組み合わせて確定診断を行うこと。
17. 先天性または後天性免疫不全（HIV感染など）、活動性梅毒、またはB型肝炎とC型肝炎の重複感染を有する患者。

18. 無作為化前に臨床的に有意な心血管および脳血管疾患を有する患者：

    i. 最適な降圧治療後もコントロール不良の高血圧（収縮期血圧 > 150 mmHg および/または 拡張期血圧 > 100 mmHg）、高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴。

    ii. 無作為化前6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、脳出血またはその他の重大な心血管・脳血管事故の既往歴。

    iii. ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類で2度以上のうっ血性心不全：左室駆出率（LVEF） < 50%。

    iv. 重度の心調律または伝導異常（治療を要する上室性または心室性不整脈、QTcF値 ≥ 450 ms（男性）/ ≥ 470 ms（女性）、またはII度またはIII度房室ブロックを含む）。

    v. 心筋炎の既往歴、または関連検査が活動性心筋炎を示唆する。 vi. 研究者が他の検査に耐えられないと評価する心臓病を有する被験者。

19. 間質性肺炎または間質性肺疾患の既往歴、またはコルチコステロイド治療を要した既往の間質性肺炎または間質性肺疾患の既往歴、または免疫/SIRT関連肺毒性の判断および治療を妨げる可能性のある他の肺線維症および器質化肺炎を有する患者。
20. 重度の出血傾向または凝固機能障害を有する、または血栓溶解療法を受けている患者；無作為化前10日以内に従来用量の非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、インドメタシン、イブプロフェンおよびナプロキセンなど）、抗血小板薬（クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールおよびシロスタゾールなど）または抗凝固薬（ワルファリンおよび低分子ヘパリンなど）の投与を受けている、または受けている患者。
21. 無作為化前30日以内に他の臨床試験に参加し、試験薬または試験機器を使用した被験者。
22. 無作為化前1年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の使用など）を要する活動性自己免疫疾患、または再発の可能性がある自己免疫疾患の既往歴を有する患者。 補充療法（甲状腺機能低下症に対する甲状腺ホルモン補充療法、インスリン補充療法のみを要する1型糖尿病、または副腎または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）を受けている患者は登録可能。

23. 出血リスクを有する被験者、以下の通り：

    i. 無作為化前6か月以内の胃腸出血の既往歴、または門脈圧亢進症による食道または胃静脈瘤出血、局所的な活動性消化性潰瘍、または持続的便潜血陽性などの著しい胃腸出血傾向を有する被験者。

    ii. 無作為化前3か月以内の輸血、手術または局所治療、および継続的薬物療法を要する事象を含む、生命を脅かす出血事象。

    iii. 無作為化前28日以内にインターベンション治療を要する食道または胃静脈瘤を有する被験者。

    iv. 研究者の判断により出血高リスクとされる、未治療または不完全治療の食道または胃底静脈瘤。

24. 無作為化前6か月以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔または腹部膿瘍。
25. 無作為化前6か月以内の腸閉塞および/または胃腸閉塞の臨床兆候または症状（既存疾患に関連する不完全閉塞、または定期的な経静脈的水分補給、経静脈的栄養または経管栄養を要するものを含む）を有する患者。
26. 無作為化前3か月以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症またはその他の重篤な血栓塞栓症の既往歴（埋め込み型静脈アクセスポートまたはカテーテル関連血栓症、または表在静脈血栓症を除く）。
27. 無作為化前28日以内に大手術または重篤な外傷を受けた患者（研究者の判断で試験参加不可）；無作為化前に重度の未治癒創傷、活動性潰瘍または未治療骨折を有する患者。
28. 無作為化前28日以内に生弱毒ワクチンまたは治療を受けた患者。
29. 無作為化前7日以内に強力なCYP3A4誘導薬または強力なCYP3A4阻害薬を使用した。
30. 無作為化前14日以内に免疫抑制剤または全身的コルチコステロイド療法（免疫抑制目的）を使用した。局所コルチコステロイドまたは全身投与の低用量プレドニゾン（10 mg/日以下）または同等用量の他のコルチコステロイドは除外する。
31. 無作為化前14日以内に免疫調節効果を有する薬剤（チモシン-α1、インターフェロンおよびインターロイキン-IIの全身的使用を含む）を受けた患者。
32. 妊娠中または授乳中の女性、または研究期間中に授乳を継続する必要のある女性。
33. 研究者の判断により、試験薬の治療に不適切、研究結果の解釈に影響を与える、または患者を高リスクにさらすその他の重篤な疾患、代謝障害または検査異常を有する患者。