Uno studio sull'iniezione di microsfere di ittrio [90Y] in combinazione con l'immunoterapia mirata nel trattamento dell'HCC

Criteri di inclusione:

1. Pazienti che partecipano volontariamente a questo studio, firmano il modulo di consenso informato (ICF) e sono in grado di rispettare la diagnosi, il trattamento, l'osservazione, le visite di follow-up e le procedure correlate specificate in questo protocollo, con buona aderenza.
2. Pazienti di età ≥ 18 e ≤ 75 anni, indipendentemente dal genere.
3. HCC confermato da istologia patologica/citologia, o che soddisfa i criteri diagnostici clinici delle Linee guida per la diagnosi e il trattamento del carcinoma epatocellulare primario (Edizione 2024) stabilite dalla Commissione Nazionale per la Salute.
4. Pazienti non idonei alla chirurgia (inclusa epatectomia e trapianto di fegato) o al trattamento di ablazione in base al giudizio dello sperimentatore o alle linee guida di pratica clinica, o che rifiutano la chirurgia o il trattamento di ablazione.
5. Stadiazione clinica del carcinoma epatocellulare in Cina (CNLC): Ib-IIIa. Sarà esclusa l'invasione da trombo tumorale portale Vp4; se combinato con trombo tumorale portale Vp1-3, il trombo tumorale deve essere localizzato nello stesso lobo epatico dell'area tumorale bersaglio.
6. Pazienti con almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 e mRECIST.
7. Pazienti valutati dal Comitato di valutazione della dose e della radioterapia interna selettiva con iniezione di microsfere di ittrio [90Y] come idonei per il trattamento SIRT.
8. Per l'iniezione di microsfere di ittrio [90Y], camrelizumab e apatinib, non ci sono controindicazioni d'uso nelle istruzioni del prodotto e nelle linee guida di pratica clinica. Pazienti idonei per il trattamento cTACE, senza controindicazioni d'uso nelle linee guida di pratica clinica, per i quali si prevede di poter utilizzare fino a 4 trattamenti cTACE per lesioni epatiche localizzate entro 24 settimane durante il periodo di studio, e si prevede di ricevere 1-2 trattamenti cTACE per una singola lesione.
9. Punteggio ECOG PS: 0-1.
10. Classificazione della funzione epatica Child-Pugh: Classe A o Classe B con ≤7 punti.
11. Aspettativa di vita ≥3 mesi.

12. Se il soggetto ha infezione da HBV o HCV, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

    i. Soggetti con infezione da HBV (HBsAg e/o HBV-DNA positivi): I soggetti devono ricevere trattamento antivirale con uno dei 4 farmaci raccomandati dalle linee guida cliniche nazionali per l'epatite B (tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamide fumarato, tenofovir amibufenamide ed entecavir) per almeno 7 giorni prima del primo trattamento di studio per ottenere HBV-DNA < 2000 IU/mL o < 104 copie/mL. Il trattamento antivirale standardizzato deve essere ricevuto per tutta la durata dello studio.

    ii. Se HCV-Ab è positivo, l'HCV RNA nel sangue deve essere negativo.

13. Pazienti con funzioni d'organo e midollo osseo sostanzialmente normali:

    i. Ematologia (non è consentito trattamento correttivo come componenti ematici o fattori di crescita cellulare entro 7 giorni prima degli esami di laboratorio): Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 109/L; conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 109/L; emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Funzione epatica (non è consentita trasfusione di albumina umana o plasma entro 7 giorni prima degli esami di laboratorio): Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 2 × limite superiore del normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × ULN, fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 × ULN; albumina sierica ≥ 30 g/L.

    iii. Funzione renale: Creatinina sierica (Cr) ≤ 1.5 × ULN, o il valore calcolato della clearance della creatinina (CrCI, stimata secondo la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min. I risultati dell'analisi delle urine mostrano che la proteina urinaria è < 2+ (se la proteina urinaria è ≥ 2+, deve essere eseguito il test quantitativo delle proteine urinarie delle 24 ore, e i pazienti possono essere arruolati se la quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore è < 1.0 g).

    iv. Funzione coagulativa: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.8, o tempo di protrombina (PT) che supera il range del controllo normale ≤ 4 secondi.

14. Pazienti in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci dalla firma dell'ICF fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultimo trattamento di studio.

Criteri di esclusione:

1. Colangiocarcinoma, carcinoma epatocellulare-colangiocarcinoma combinato, carcinoma epatocellulare sarcomatoide e carcinoma epatocellulare fibrolamellare confermati da istologia patologica o citologia.
2. HCC invasivo, cioè l'imaging mostra che microscopici o piccoli noduli tumorali sono distribuiti diffusamente in un certo lobo epatico o in tutto il fegato.
3. In base al volume epatico, il carico tumorale è relativamente grande (>50%).
4. Presenza di trombo tumorale della vena epatica o della vena cava inferiore, o coinvolgimento della vena mesenterica superiore o dell'estremità più distale.
5. Pazienti con altri tumori maligni oltre all'HCC entro 5 anni o contemporaneamente. Tuttavia, possono essere arruolati pazienti con tumori localizzati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma mammario in situ.
6. Sono state utilizzate terapie di conversione come interventistica e immunoterapia mirata prima dell'epatectomia, inclusa conversione del volume epatico residuo funzionale (utilizzando ALPPS o PVE) e terapia di conversione oncologica.
7. Precedente trattamento antitumorale sistemico per HCC, inclusi farmaci mirati molecolari, chemioterapia sistemica e immunoterapia (inibitori dei checkpoint immunitari, anticorpo-farmaco coniugato [ADC], cellule immunitarie, virus oncolitici e vaccini tumorali, ecc.).
8. Uso di medicinali brevettati cinesi e preparati di medicina cinese moderna con indicazioni antitumorali epatiche entro 7 giorni prima della randomizzazione.
9. Precedente trattamento locale per lesioni epatiche, inclusi TACE, embolizzazione arteriosa transarteriosa (TAE), chemioterapia per infusione dell'arteria epatica (HAIC), radioterapia, o ablazione delle lesioni epatiche bersaglio, iniezione di virus oncolitici e radioterapia interna/esterna. Nel caso di terapia adiuvante dopo resezione radicale, possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto solo un TACE.
10. Precedente trapianto di organo solido (come trapianto di fegato) o trapianto di cellule staminali allogeniche (eccetto per pazienti che hanno ricevuto solo trapianto di cornea).
11. Pazienti con ostruzione del dotto biliare per qualsiasi motivo non risolta prima della randomizzazione.
12. Pazienti con cirrosi scompensata e grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Grado C) prima della randomizzazione, inclusi grave ittero, encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o ascite refrattaria (cioè ascite clinicamente sintomatica moderata o grave che richiede puntura terapeutica, drenaggio o punteggio ascite Child-Pugh > 2).
13. Pazienti con versamento pleurico e versamento pericardico clinicamente sintomatici che richiedono puntura e drenaggio prima della randomizzazione. Tuttavia, possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto puntura e drenaggio entro 2 settimane prima dell'arruolamento e mostrano solo una piccola quantità di versamento all'imaging senza sintomi clinici.
14. Storia di allergia al mezzo di contrasto iodato di grado II o superiore, o incapacità di sottoporsi a scansione TC epatica con mezzo di contrasto per qualsiasi motivo.
15. Pazienti incapaci di deglutire il farmaco, con sindrome da malassorbimento, ostruzione gastrointestinale incompleta o qualsiasi condizione che influisce significativamente sull'assorbimento gastrointestinale del mesilato di apatinib prima della randomizzazione.
16. Storia di tubercolosi polmonare attiva. Per soggetti sospettati di avere tubercolosi polmonare attiva, la diagnosi definitiva deve essere fatta in combinazione con imaging toracico, espettorato, sintomi clinici e segni.
17. Pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita (come infezione da HIV), sifilide attiva o co-infezione da epatite B e C.

18. Pazienti con malattie cardiovascolari e cerebrovascolari clinicamente significative prima della randomizzazione:

    i. Ipertensione incontrollabile (pressione sistolica > 150 mmHg e/o pressione diastolica > 100 mmHg) dopo trattamento antipertensivo ottimale, con precedente storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

    ii. Storia di infarto miocardico, angina instabile, infarto cerebrale, emorragia cerebrale o qualsiasi altro importante incidente cardiovascolare e cerebrovascolare entro 6 mesi prima della randomizzazione.

    iii. Insufficienza cardiaca congestizia classificata come grado 2 o superiore dalla New York Heart Association (NYHA): Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.

    iv. Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca, inclusi aritmie sopraventricolari o ventricolari che richiedono trattamento, valore QTcF ≥ 450 ms (maschi)/≥ 470 ms (femmine), o blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado.

    v. Storia di miocardite o esami correlati suggeriscono miocardite attiva. vi. Soggetti con cardiopatia che sono valutati dallo sperimentatore come intolleranti ad altri test.

19. Pazienti con storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o precedente storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia corticosteroidea, o altra fibrosi polmonare e polmonite organizzativa che può interferire con il giudizio e il trattamento della tossicità polmonare correlata a immunità/SIRT.
20. Pazienti con grave tendenza emorragica o disfunzione coagulativa, o che ricevono terapia trombolitica; pazienti che hanno ricevuto o stanno ricevendo dosi convenzionali di farmaci antinfiammatori non steroidei (come aspirina, indometacina ibuprofene e naprossene), farmaci antiaggreganti piastrinici (come clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo e cilostazolo) o anticoagulanti (come warfarin ed eparina a basso peso molecolare) entro 10 giorni prima della randomizzazione.
21. Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici e utilizzato il farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della randomizzazione.
22. Pazienti con malattie autoimmuni attive che richiedono trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o agenti immunosoppressori) entro 1 anno prima della randomizzazione o una storia di malattie autoimmuni che possono recidivare. Possono essere arruolati pazienti che ricevono terapia sostitutiva (come terapia sostitutiva con ormone tiroideo per ipotiroidismo, diabete mellito di tipo 1 che richiede solo terapia sostitutiva con insulina, o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria).

23. Soggetti a rischio di sanguinamento, come segue:

    i. Soggetti con storia di sanguinamento gastrointestinale o significativa tendenza al sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima della randomizzazione, come sanguinamento da varici esofagee o gastriche causato da ipertensione portale, ulcera peptica attiva locale o persistente positività del sangue occulto fecale.

    ii. Qualsiasi evento emorragico potenzialmente letale entro 3 mesi prima della randomizzazione, inclusi eventi che richiedono trasfusione, chirurgia o trattamento locale e terapia farmacologica continua.

    iii. Soggetti con varici esofagee o gastriche che richiedono trattamento interventistico entro 28 giorni prima della randomizzazione.

    iv. Varici esofagee o del fondo gastrico non trattate o trattate in modo incompleto che sono ad alto rischio di sanguinamento secondo il giudizio dello sperimentatore.

24. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale entro 6 mesi prima della randomizzazione.
25. Pazienti con ostruzione intestinale e/o segni clinici o sintomi di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima della randomizzazione, inclusa ostruzione incompleta correlata a malattie preesistenti o che richiede idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino.
26. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra grave tromboembolia entro 3 mesi prima della randomizzazione (eccetto trombosi correlata a porto di accesso venoso impiantabile o catetere, o trombosi venosa superficiale).
27. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici maggiori o traumi gravi entro 28 giorni prima della randomizzazione (e non possono partecipare allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore); pazienti con ferita grave non guarita, ulcera attiva o frattura non trattata prima della randomizzazione.
28. Pazienti che hanno ricevuto vaccino vivo attenuato o trattamento entro 28 giorni prima della randomizzazione.
29. Uso di forti induttori di CYP3A4 o forti inibitori di CYP3A4 entro 7 giorni prima della randomizzazione.
30. Uso di agenti immunosoppressori o terapia con corticosteroidi sistemici per immunosoppressione entro 14 giorni prima della randomizzazione, esclusi corticosteroidi topici o applicazione sistemica di basse dosi di prednisone (non più di 10 mg/giorno) o dosi equivalenti di altri corticosteroidi.
31. Pazienti che hanno ricevuto farmaci con effetti immunomodulatori entro 14 giorni prima della randomizzazione, inclusi uso sistemico di timosina-α1, interferone e interleuchina-II.
32. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che necessitano di continuare l'allattamento durante lo studio.
33. Qualsiasi altra malattia grave, disturbo metabolico o anomalia degli esami di laboratorio che non è idonea per il trattamento con il farmaco sperimentale, influenzerà l'interpretazione dei risultati dello studio, o mette il paziente ad alto rischio secondo il giudizio dello sperimentatore.