Eine Studie zur Injektion von Yttrium [90Y] Mikrosphären in Kombination mit zielgerichteter Immuntherapie bei der Behandlung von HCC

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die freiwillig an dieser Studie teilnehmen, die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen und in der Lage sind, die in diesem Protokoll festgelegten Diagnose-, Behandlungs-, Beobachtungs-, Nachsorge- und damit verbundenen Verfahren einzuhalten, mit guter Compliance.
2. Patienten im Alter von ≥ 18 und ≤ 75 Jahren, unabhängig vom Geschlecht.
3. HCC, bestätigt durch pathologische Histologie/Zytologie oder erfüllt die klinischen Diagnosekriterien der „Richtlinien für Diagnose und Behandlung von primärem Leberkrebs (Ausgabe 2024)“ der Nationalen Gesundheitskommission.
4. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfers oder klinischer Praxisrichtlinien für eine Operation (einschließlich Hepatektomie und Lebertransplantation) oder Ablationsbehandlung ungeeignet sind oder eine Operation oder Ablationsbehandlung ablehnen.
5. China Liver Cancer Clinical Staging (CNLC): Ib-IIIa. Vp4-Pfortader-Tumorthrombus wird ausgeschlossen; bei Kombination mit Vp1-3-Pfortader-Tumorthrombus muss der Tumorthrombus auf derselben Seite des Leberlappens wie der Zieltumorbereich liegen.
6. Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1 und mRECIST-Kriterien.
7. Patienten, die vom Yttrium-[90Y]-Mikrosphäreninjektions-Selektive-Interne-Strahlentherapie- und Dosisbewertungskomitee als für die SIRT-Behandlung geeignet eingestuft wurden.
8. Für Yttrium-[90Y]-Mikrosphäreninjektion, Camrelizumab und Apatinib liegen keine Kontraindikationen gemäß Produktinformation und klinischen Praxisrichtlinien vor. Patienten, die für eine cTACE-Behandlung geeignet sind, keine Kontraindikationen gemäß klinischen Praxisrichtlinien haben, voraussichtlich während der Studienphase innerhalb von 24 Wochen bis zu 4 cTACE-Behandlungen für lokalisierte Leberläsionen erhalten können und voraussichtlich 1-2 cTACE-Behandlungen für eine einzelne Läsion erhalten.
9. ECOG PS-Score: 0-1.
10. Child-Pugh-Leberfunktionsklassifikation: Klasse A oder Klasse B mit ≤7 Punkten.
11. Lebenserwartung ≥3 Monate.

12. Wenn der Proband eine HBV- oder HCV-Infektion hat, müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

    i. Probanden mit HBV-Infektion (HBsAg und/oder HBV-DNA positiv): Probanden sollten mindestens 7 Tage vor der ersten Studienbehandlung eine antivirale Behandlung mit einem der 4 von den nationalen klinischen Richtlinien für Hepatitis B empfohlenen Medikamente (Tenofovir Disoproxil Fumarat, Tenofovir Alafenamid Fumarat, Tenofovir Amibufenamid und Entecavir) erhalten, um HBV-DNA < 2000 IU/mL oder < 104 Kopien/mL zu erreichen. Die standardisierte antivirale Behandlung muss während der gesamten Studie erfolgen.

    ii. Wenn HCV-Ab positiv ist, muss HCV-RNA im Blut negativ sein.

13. Patienten mit im Wesentlichen normalen Organ- und Knochenmarkfunktionen:

    i. Hämatologie (korrigierende Behandlung wie Blutkomponenten oder Zellwachstumsfaktoren ist innerhalb von 7 Tagen vor den Labortests nicht erlaubt): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L; Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.

    ii. Leberfunktion (Humanalbumin oder Plasmatransfusion ist innerhalb von 7 Tagen vor den Labortests nicht erlaubt): Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN, alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 × ULN; Serumalbumin ≥ 30 g/L.

    iii. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder der berechnete Wert der Kreatinin-Clearance (CrCI, geschätzt nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 mL/min. Urinanalyse zeigt Urinprotein < 2+ (wenn Urinprotein ≥ 2+, sollte ein 24-Stunden-Urinprotein-Quantitätstest durchgeführt werden, und Patienten können eingeschlossen werden, wenn die 24-Stunden-Urinprotein-Quantifizierung < 1,0 g beträgt).

    iv. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,8 oder Prothrombinzeit (PT) überschreitet den Bereich der Normalwerte ≤ 4 Sekunden.

14. Patienten mit fortpflanzungsfähigem Potenzial sollten vom Unterzeichnen der ICF bis mindestens 3 Monate nach der letzten Studienbehandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Cholangiokarzinom, kombiniertes hepatozelluläres-Cholangiokarzinom, sarkomatoides hepatozelluläres Karzinom und fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom, bestätigt durch pathologische Histologie oder Zytologie.
2. Invasives HCC, d.h. bildgebende Verfahren zeigen, dass mikroskopische oder kleine Tumorknoten diffus in einem bestimmten Leberlappen oder der gesamten Leber verteilt sind.
3. Basierend auf dem Lebervolumen ist die Tumorlast relativ hoch (>50%).
4. Vorhandensein von Lebervenen- oder Vena-cava-inferior-Tumorthrombus oder Beteiligung der Vena mesenterica superior oder eines weiter entfernten Endes.
5. Patienten mit anderen bösartigen Tumoren außer HCC innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig. Jedoch können Patienten mit geheiltem lokalisiertem Tumor wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostata-Carcinoma in situ, Zervixkarzinom in situ und Brustkrebs in situ eingeschlossen werden.
6. Konversionstherapien wie interventionelle und zielgerichtete Immuntherapie wurden vor der Hepatektomie angewendet, einschließlich Konversion des funktionellen Restlebervolumens (unter Verwendung von ALPPS oder PVE) und onkologischer Konversionstherapie.
7. Vorherige systemische Antitumortherapie für HCC, einschließlich molekularer zielgerichteter Medikamente, systemischer Chemotherapie und Immuntherapie (Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate [ADC], Immunzellen, onkolytische Viren und Tumorimpfstoffe usw.).
8. Verwendung von chinesischen Patentmedikamenten und modernen chinesischen Arzneimittelzubereitungen mit Anti-Leberkrebs-Indikationen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.
9. Vorherige lokale Behandlung von Leberläsionen, einschließlich TACE, transarterieller Embolisation (TAE), Leberarterieninfusionschemotherapie (HAIC), Strahlentherapie oder Ablation von Zielleberläsionen, Injektion onkolytischer Viren und interne/externe Strahlentherapie. Im Falle einer adjuvanten Therapie nach radikaler Resektion können Patienten eingeschlossen werden, die nur eine TACE erhalten haben.
10. Vorherige Transplantation fester Organe (wie Lebertransplantation) oder allogene Stammzelltransplantation (außer Patienten, die nur eine Hornhauttransplantation erhalten haben).
11. Patienten mit Gallengangsobstruktion aus irgendeinem Grund, die vor der Randomisierung nicht behoben wurde.
12. Patienten mit dekompensierter Zirrhose und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) vor der Randomisierung, einschließlich schwerer Gelbsucht, hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom oder therapierefraktärem Aszites (d.h. klinisch symptomatischer mäßiger oder schwerer Aszites, der therapeutische Punktion, Drainage oder einen Child-Pugh-Aszites-Score > 2 erfordert).
13. Patienten mit klinisch symptomatischem Pleuraerguss und Perikarderguss, die vor der Randomisierung Punktion und Drainage erfordern. Jedoch können Patienten eingeschlossen werden, die innerhalb von 2 Wochen vor Einschluss Punktion und Drainage erhalten haben und in der Bildgebung nur eine geringe Menge Erguss ohne klinische Symptome zeigen.
14. Anamnese einer Jodkontrastmittelallergie Grad II oder höher oder Unfähigkeit, aus irgendeinem Grund eine kontrastmittelverstärkte Leber-CT durchzuführen.
15. Patienten, die vor der Randomisierung nicht in der Lage sind, das Medikament zu schlucken, ein Malabsorptionssyndrom, unvollständigen gastrointestinalen Verschluss oder einen Zustand haben, der die gastrointestinale Absorption von Apatinibmesilat signifikant beeinflusst.
16. Anamnese einer aktiven Lungentuberkulose. Bei Probanden mit Verdacht auf aktive Lungentuberkulose sollte die endgültige Diagnose in Kombination mit Thoraxbildgebung, Sputum, klinischen Symptomen und Zeichen gestellt werden.
17. Patienten mit angeborener oder erworbener Immundefizienz (wie HIV-Infektion), aktiver Syphilis oder Koinfektion von Hepatitis B und C.

18. Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen vor der Randomisierung:

    i. Unkontrollierbare Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) nach optimaler antihypertensiver Behandlung, mit vorheriger Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.

    ii. Anamnese von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebralem Infarkt, zerebraler Blutung oder einem anderen schwerwiegenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.

    iii. Kongestive Herzinsuffizienz, klassifiziert als Grad 2 oder höher durch die New York Heart Association (NYHA): Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.

    iv. Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, einschließlich supraventrikulärer oder ventrikulärer Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern, QTcF-Wert ≥ 450 ms (Männer)/≥ 470 ms (Frauen) oder atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades.

    v. Anamnese von Myokarditis oder verwandte Untersuchungen deuten auf aktive Myokarditis hin. vi. Probanden mit Herzerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers andere Tests nicht tolerieren können.

19. Patienten mit Anamnese von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung oder vorheriger Anamnese von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert, oder andere pulmonale Fibrose und organisierende Pneumonie, die die Beurteilung und Behandlung immun-/SIRT-bezogener pulmonaler Toxizität beeinträchtigen können.
20. Patienten mit schwerer Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung oder die thrombolytische Therapie erhalten; Patienten, die innerhalb von 10 Tagen vor der Randomisierung herkömmliche Dosen von nichtsteroidalen Antirheumatika (wie Aspirin, Indometacin, Ibuprofen und Naproxen), Thrombozytenaggregationshemmer (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol und Cilostazol) oder Antikoagulanzien (wie Warfarin und niedermolekulares Heparin) erhalten haben oder erhalten.
21. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung an anderen klinischen Studien teilgenommen und das Prüfpräparat oder -gerät verwendet haben.
22. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung eine systemische Behandlung erfordern (wie die Verwendung von krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva) oder Anamnese von Autoimmunerkrankungen, die erneut auftreten können. Patienten, die Ersatztherapie erhalten (wie Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Hypothyreose, Typ-1-Diabetes, der nur Insulinersatztherapie erfordert, oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz), können eingeschlossen werden.

23. Probanden mit Blutungsrisiko, wie folgt:

    i. Probanden mit Anamnese von gastrointestinaler Blutung oder signifikanter Neigung zu gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, wie Ösophagus- oder Magenvarizenblutung durch portale Hypertension, lokale aktive peptische Ulkuskrankheit oder persistierend positiver Stuhlokkultbluttest.

    ii. Jedes lebensbedrohliche Blutungereignis innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, einschließlich Ereignissen, die Bluttransfusion, Operation oder lokale Behandlung und kontinuierliche medikamentöse Therapie erfordern.

    iii. Probanden mit Ösophagus- oder Magenvarizen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung interventionelle Behandlung erfordern.

    iv. Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- oder Magenfundusvarizen, die nach Einschätzung des Prüfers ein hohes Blutungsrisiko darstellen.

24. Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation oder Bauchabszess innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
25. Patienten mit Darmverschluss und/oder klinischen Zeichen oder Symptomen von gastrointestinalem Verschluss innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, einschließlich unvollständigem Verschluss im Zusammenhang mit bestehenden Erkrankungen oder der Notwendigkeit routinemäßiger parenteraler Hydratation, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung.
26. Anamnese von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder einer anderen schweren Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung (außer implantierbarem Venenzugang oder katheterassoziierten Thrombosen oder oberflächlicher Venenthrombose).
27. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine größere Operation oder schweres Trauma erlitten haben (und nach Einschätzung des Prüfers nicht an der Studie teilnehmen können); Patienten mit schwerer unverheilter Wunde, aktivem Ulkus oder unbehandelter Fraktur vor der Randomisierung.
28. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung einen Lebendimpfstoff oder eine Behandlung erhalten haben.
29. Verwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder starken CYP3A4-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.
30. Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischer Kortikosteroidtherapie zur Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, ausgenommen topische Kortikosteroide oder systemische Anwendung von niedrig dosiertem Prednison (nicht mehr als 10 mg/Tag) oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide.
31. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung Medikamente mit immunmodulatorischer Wirkung erhalten haben, einschließlich systemischer Anwendung von Thymosin-α1, Interferon und Interleukin-II.
32. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie weiter stillen müssen.
33. Jede andere schwere Krankheit, Stoffwechselstörung oder Laborwertanomalie, die nach Einschätzung des Prüfers für eine Behandlung mit dem Prüfpräparat ungeeignet ist, die Interpretation der Studienergebnisse beeinflusst oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzt.