一项评估关节内注射AVD275对膝骨关节炎患者安全性和药代动力学的单次递增剂量研究

纳入标准：

1. 签署书面同意书参与本研究；愿意且能够遵守研究程序、访视计划，并遵循口头和书面指示
2. 性别不限：年龄20岁至75岁
3. 筛查前膝关节骨关节炎相关症状持续≥6个月（患者自述可接受）；膝关节骨关节炎可为单侧或双侧

4. 当前符合美国风湿病学会骨关节炎标准（临床和影像学）如下：

   • 膝关节疼痛

   • 至少符合以下一项：

     1. 年龄＞50岁
     2. 晨僵＜30分钟
     3. 关节摩擦音
   • 骨赘形成
5. 基于筛查期间（本地读片）6个月内拍摄的X光片，靶侧膝关节Kellgren-Lawrence分级为1-4级
6. 体重指数≤40 kg/m²
7. 可自主行走且总体健康状况良好

排除标准：

1. 经研究者判断可能混淆患者对靶侧膝关节疼痛评估的任何情况（例如：任何原因引起的关节周围疼痛或累及靶侧膝关节的继发性关节炎、关节发育不良、无菌性骨坏死、肢端肥大症、佩吉特病、埃勒斯-当洛斯综合征、戈谢病、斯蒂克勒综合征、血友病、血色素沉着症或神经性关节病、可能引起误分类的放射性腰痛及牵涉至膝关节的髋部疼痛）；身体其他部位可能混淆膝关节评估或需要使用塞来昔布治疗的慢性疼痛
2. 站立位靶侧膝关节股胫轴线对线不良＞10度；筛查前12个月内靶侧膝关节存在关节不稳（如前交叉韧带撕裂）或创伤性膝关节损伤（如半月板根部撕裂）
3. 纤维肌痛、莱特尔综合征、类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、反应性关节炎、炎症性肠病相关关节炎、靶侧膝关节晶体性疾病（如痛风或焦磷酸钙沉积病）、快速进展性骨关节炎（定义为关节间隙每年狭窄＞1.2毫米）、结节病或淀粉样变性
4. 筛查时存在关节积液，且根据过去一年至少进行过四次关节引流的情况判断，研究期间（第2天至第83天）很可能需要关节穿刺以缓解症状
5. 筛查前2个月内靶侧膝关节接受过关节内皮质类固醇或关节内非甾体抗炎药（试验性或已上市）；筛查前3个月内靶侧膝关节接受过关节内透明质酸（试验性或已上市）；筛查前3个月内靶侧膝关节接受过Zilretta关节内注射
6. 筛查前1个月内接受过肌肉注射或口服皮质类固醇
7. 筛查前2周内使用过阿片类药物（曲马多和他喷他多除外）的患者
8. 筛查前3个月内使用过任何其他试验性药物/生物制剂
9. 筛查前3个月内对靶侧膝关节进行过诊断性关节镜检查；筛查前6个月内对靶侧膝关节进行过关节镜或开放手术（包括微骨折和半月板切除术）；筛查前12个月内对靶侧膝关节进行过再生关节治疗，包括但不限于干细胞移植、自体软骨细胞移植或马赛克成形术；靶侧膝关节有全膝或部分膝关节置换史
10. 研究期间计划/预期进行靶侧膝关节手术、任何其他手术或住院治疗
11. 已知对任何形式的非甾体抗炎药（包括塞来昔布）、含磺胺类药物、羧甲基纤维素、聚山梨酯80或利多卡因过敏；有严重过敏反应史
12. 过去3年内患有活动性或既往恶性肿瘤，已切除的基底细胞癌、膝关节鳞状细胞癌或有效控制的宫颈癌除外
13. 已知活动性或静止性全身性真菌、细菌（包括结核）、病毒或寄生虫感染（包括HIV、乙型或丙型肝炎病毒），或眼部单纯疱疹；筛查前2个月内需要静脉注射抗生素或筛查前2周内需要口服抗生素的任何感染；筛查前12个月内靶侧膝关节有感染史；有骨髓炎病史
14. 经研究者判断具有任何临床意义的实验室参数异常或心电图异常
15. 未受控制的糖尿病，筛查时糖化血红蛋白＞7.5%

16. 有动脉粥样硬化性心血管疾病史，定义为过去三年内曾发生心肌梗死、卒中（缺血性或出血性）、短暂性脑缺血发作、冠状动脉血运重建（如经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术）、外周动脉疾病或心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级Ⅱ级或以上）；

    • 或根据年龄、性别、种族、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇、收缩压、糖尿病、吸烟状况计算的10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险≥10%；
    • 或当前使用双重抗血小板治疗、长期抗凝治疗（如华法林、直接口服抗凝药）或大剂量阿司匹林（＞300毫克/天）
17. 肝功能异常，筛查时天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶＞正常值上限2倍
18. 肾功能异常，筛查时估算肾小球滤过率＜45毫升/分钟/1.73平方米
19. 筛查时血小板计数超出正常范围
20. 筛查时白细胞计数＜3500细胞/立方毫米或＞20000细胞/立方毫米
21. 活动性未受控制的精神疾病，包括精神病（如精神分裂症）、双相情感障碍、未受控制的焦虑症和重度抑郁症
22. 药物筛查阳性（阿片类、苯丙胺类、可卡因代谢物、苯二氮䓬类、大麻素类）；当前存在物质滥用（毒品或酒精）、过去一年内有慢性物质滥用史，或经研究者判断研究期间可能复发的既往慢性物质滥用
23. 注射部位膝关节皮肤破损；任何可能干扰注射部位安全性评估的皮肤病和/或纹身
24. 妊娠或哺乳期女性；有生育能力的女性（非手术绝育或根据病史记录绝经不足1年）未采用高效避孕方法（禁欲；口服、注射或植入激素避孕法；宫内节育器或宫内节育系统；避孕套或封闭式避孕帽（阴道隔膜或宫颈/穹窿帽）配合杀精泡沫/凝胶/乳膏/栓剂；或男性绝育（输精管结扎至少3个月））
25. 经研究者判断，任何其他具有临床意义的急性或慢性疾病（如出血性疾病）可能妨碍关节内非甾体抗炎药的使用、危及患者安全、限制患者完成研究的能力和/或影响研究目标